研究人员创建了一个四维脑图，揭示了多发性硬化症（MS）样病变的形成过程，为疾病的早期阶段提供了新的见解。他们使用狨猴模型而非小鼠，通过MRI成像实时跟踪病变发展，识别出在可见损伤出现前数周的高风险脑区。

一个关键发现是表达SERPINE1基因的特定类型星形胶质细胞的作用，这些细胞聚集在脑边界附近，影响免疫反应和髓鞘修复。这些发现有助于更早地检测MS，并指导未来治疗以减缓或阻止疾病进展。

关键事实

• 早期MS检测：新的MRI特征揭示了在病变形成前的高风险脑区。

• 星形胶质细胞的作用：表达SERPINE1的星形胶质细胞可能同时参与脑修复和疾病进展。

• 新研究模型：狨猴模型更好地模拟人类MS，提供病变形成的实时跟踪。

来源：NIH

美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员利用多发性硬化症（MS）的动物模型，创建了一个四维脑图，揭示了类似人类MS病变的形成过程。这些发表在《科学》杂志上的发现为疾病的早期状态提供了一个窗口，可能有助于识别MS治疗和脑组织修复的潜在靶点。

研究团队由博士后Jing-Ping Lin博士和高级研究员Daniel S. Reich博士领导，他们结合了重复的MRI成像和脑组织分析（包括基因表达），以跟踪MS样病变的发生和发展。

他们发现了一种新的MRI特征，可以帮助检测在可见病变出现前数周的高风险脑区。他们还基于神经功能、炎症、免疫和支持细胞反应、基因表达以及损伤和修复水平的观察模式，识别了受影响脑组织内的“微环境”。

Reich博士表示：“识别炎症后的早期事件，并区分哪些是修复性的，哪些是损伤性的，可能有助于我们更早地发现MS疾病活动，并开发减缓或阻止其进展的治疗方法。”

MS是由免疫系统攻击神经纤维的保护层（称为髓鞘）引起的。这导致炎症、髓鞘丢失以及脑组织内“病变”或“斑块”的形成。目前对MS进展的了解主要来自对死后人类脑组织的分析，通常是在疾病初始发作数十年后获得的，这意味着错过了症状出现前的早期变化。

为了更好地模拟人类大脑的条件，研究人员选择不使用小鼠模型，而是推进了一种使用狨猴（一种非人类灵长类动物）的模型。与小鼠大脑相比，狨猴和人类大脑的白质（大脑的“电线”）与灰质（神经元细胞体）的比例更高。

狨猴模型产生了与人类MS非常相似的多发性病变，并且可以使用MRI成像实时跟踪。由于这些病变可以通过实验诱导，该模型提供了炎症和免疫反应最早阶段的视角，这些反应导致了MS样脱髓鞘。

研究中的一个关键角色是一种特定类型的星形胶质细胞，这是大脑中的一种支持细胞类型，它开启了一个名为SERPINE1或纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI1）的基因。他们在可见损伤发生前的高风险脑边界发现了表达SERPINE1的星形胶质细胞，这些细胞聚集在血管和脑室附近，并预示着未来病变发展的区域。

这些星形胶质细胞似乎还影响了病变区域附近其他细胞的行为，包括免疫细胞进入大脑并引发炎症的能力，以及参与髓鞘修复的前体细胞。

鉴于表达SERPINE1的星形胶质细胞在病变边缘积累，这些区域既是损伤发生的地方，也是修复开始的地方，它们在协调可能导致组织修复或进一步损伤的信号中的潜在双重作用是一个意外的发现，需要进一步研究。

Reich博士说：“如果想象一个被围困的堡垒，最初墙壁可能会抵御攻击。但如果这些墙壁被攻破，内部的所有防御都可能转而攻击堡垒本身。”

这些发现可能对MS以外的脑损伤也有意义。虽然存在不同类型的局灶性脑损伤，包括创伤性脑损伤、中风、炎症和感染，但组织对损伤的反应方式是有限的。

事实上，这里看到的许多对炎症、应激和组织损伤的反应可能在不同类型的损伤中是共同的，而本研究中创建的脑图可以作为一种资源，以便在更类似人类的环境中进行比较。

研究团队正在构建一个影响脑边界的不同自身免疫疾病的新模型。他们还希望扩展数据集以包括老年动物，这可能有助于提高我们对进展性MS的理解，这是一种具有重大且未满足治疗需求的疾病状态。

资助

本研究部分由NIH的内部研究计划支持，并得到了Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson医学研究基金会和国家多发性硬化症协会的额外支持。

关于这项多发性硬化症和脑图研究的新闻

• 作者：Carl Wonders

• 来源：NIH

• 联系人：Carl Wonders – NIH

原始研究

“4D marmoset brain map reveals MRI and molecular signatures for onset of multiple sclerosis-like lesions” by Daniel S. Reich et al. Science

摘要

4D狨猴脑图揭示了多发性硬化症样病变发生的MRI和分子特征

引言
多发性硬化症（MS）是一种复杂的疾病，其特征是局灶性炎症、中枢神经系统中的髓鞘丢失以及最终的神经退行性变。MS的确切原因尚不清楚，但该疾病涉及不适当的免疫反应和随后的髓鞘修复失败。

尽管MS疗法在控制外周炎症方面有效，但了解病变进展早期的细胞动态对于开发促进及时髓鞘再生和修复的治疗方法至关重要。

理论基础
目前对MS病理学的理解主要来自死后人类组织研究或罕见的脑活检，这些研究在单一且通常是晚期的时间点捕捉疾病。为了解决这一限制，我们使用了一种临床相关模型，即具有实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的普通狨猴（Callithrix jacchus）来研究MS样病变。

该模型密切模拟MS病变的发展和演变，提供了可转移到临床环境的见解。尽管结构磁共振成像（MRI）是非侵入性的，并且对监测病变变化有效，但它缺乏揭示病变内细胞和分子多样性所需的特异性。

因此，我们整合了纵向MRI、组织病理学、空间转录组学和单核RNA分析，以检查病变发展和解决过程中涉及的信号特征。

结果
我们识别了五个微环境（ME）组——与神经功能、免疫和胶质反应、组织破坏和修复以及脑边界的调节网络相关——这些组在病变演变过程中出现。在可见脱髓鞘之前，星形胶质细胞和室管膜分泌信号标记了血管周围和脑室周围区域，这些区域后来成为脱髓鞘热点。

我们识别了一种MRI生物标志物，即质子密度加权信号与T1弛豫时间的比率，该标志物对髓鞘破坏前的超细胞性阶段敏感。在病变开始时，我们观察到细胞连接性的全局变化，特别是在细胞外基质介导的信号传导中。早期反应涉及小胶质细胞和少突胶质前体细胞（OPC）的增殖和多样化。

随着病变的发展，EAE相关的胶质细胞在病变中心被单核细胞衍生物取代，而在老年病变中观察到持续的淋巴细胞。与脱髓鞘同时，修复性信号模块在病变建立后10天出现在病变边缘。

我们还注意到在脑边界和病变边缘形成同心胶质屏障时，与衰老相关分泌表型（SASP）相关的基因过度表达，促使扰动分析以背景化EAE相关变化，并识别保护组织和增强修复的潜在治疗药物。

结论
我们识别了一种**SERPINE1+**星形胶质细胞亚型，作为血管周围和脑室周围区域的分泌中心，这是狨猴EAE和MS病变发生的基础。我们的工作提供了一个时空分辨的分子图，作为MS研究的资源，并指导治疗干预候选物的识别。