伯明翰大学研究人员的一项新发现揭示了神经退行性疾病可能的发展机制。这一发现的核心是一种名为NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子。该研究结果发表在《自然代谢》杂志上。

卑尔根大学生物医学系教授Mathias Ziegler领导了这项研究的国际团队，他解释道：“NAD的迷人之处在于这种分子对生命至关重要，因为它在所有细胞过程中都发挥着关键作用。因此，NAD水平失调与衰老过程以及从癌症到糖尿病和神经退行性疾病等许多病症有关。原因是它在能量代谢和生命功能调节中都占有重要地位。”

NAD就像一个可充电电池

所有身体功能都依赖于能量。没有能量，我们就无法跑步、呼吸或思考。我们的身体或细胞运作所需的能量来自我们摄入的食物。糖或脂肪等营养素被转化为一种通用的能量形式，我们的细胞可以利用这种能量来维持所有需要能量的功能。

“NAD是这些转化的核心，因为它的功能就像一个可充电电池。它由从食物中获取的能量充电，并将其传递给所有细胞活动。这种能量转移的一个重要部分发生在称为线粒体的细胞结构中，线粒体也被称为细胞的发电厂，”Ziegler解释说。

至关重要的是，NAD还参与了细胞中的许多其他重要功能。它作为一种化学信号来调节关键的细胞事件，包括发生在细胞核中的基因表达和DNA修复。

“有趣的是，在衰老过程中，我们的DNA可能会积累损伤，这反过来会增加对NAD分子的需求。事实上，我们发现细胞NAD水平会随着年龄的增长而下降，并且据推测DNA修复活动的增加是这种下降的主要原因之一，”Ziegler解释说。“当线粒体或其NAD储存受到影响或长期消耗时，就会出现问题。”

但是细胞如何应对对NAD的增加的需求，而NAD水平降低是否必然会导致病理状况？为了回答这些问题，Ziegler和他的团队开发了模型来研究细胞对衰老过程中NAD水平降低的反应。他们之前已经开发出一种方法，可以检测细胞中的NAD分子及其在活细胞中的分布。此外，他们还采用了包括高分辨率质谱在内的先进分析技术来研究NAD依赖过程的细胞动力学。

结果，研究人员发现了线粒体在维持细胞NAD水平方面迄今未被认识到的作用：“这些细胞器充当NAD储存器，当细胞正常运作时，它会被填满，当需求增加时，它会为细胞提供NAD，”该研究的第一作者、博士生Lena Høyland解释道。他们利用CRISPR-Cas9基因组编辑等基因技术方法，确定了线粒体如何抵抗细胞NAD衰退的分子机制。

她说：“因此，细胞NAD水平的降低似乎总体上能够被细胞很好地耐受。然而，当线粒体或其NAD储存受到影响或长期被利用时，就会出现问题。这可能会带来致命的后果，因为细胞可能不再有足够的NAD‘电池容量’来驱动重要的、依赖能量的过程，”Ziegler教授补充道。

NAD补充剂带来了令人鼓舞的结果

近年来的研究证实，线粒体功能障碍和细胞NAD水平降低是衰老以及与年龄相关的疾病（如痴呆症或神经退行性疾病）的特征。根据他们的新发现，研究小组认为，过量消耗线粒体NAD可能是导致细胞功能障碍并因此导致衰老相关疾病的一个关键因素。事实上，挪威和国际上采用旨在提高NAD水平的治疗补充方法进行的初步临床试验已经取得了令人鼓舞的结果。

Høyland表示：“我们非常高兴发现了另一种可能与疾病发展和进展有关的机制。”Ziegler表示：“我们的研究还证明了基础研究对于确定减缓衰老和治疗与衰老相关的疾病的有希望的目标的重要性。”

更多信息：Lena E. Høyland 等人，亚细胞NAD+池由线粒体NAD+相互连接和缓冲，Nature Metabolism (2024)。DOI：10.1038/s42255-024-01174-w