概括：对于四分之一携带 APOE4 基因的人来说，大脑的“线路”在记忆丧失发生前几十年就开始发生变化。一项具有里程碑意义的研究已经确定了其背后的确切分子链反应。

研究人员发现，神经元内产生的 APOE4 会引发一种名为 Nell2 的蛋白质的过度产生。这种蛋白质会导致海马体中的神经元物理收缩并变得“过度兴奋”——过于容易和过于频繁地放电。这种生命早期的多动症是一个直接的预测因素：年轻时大脑越“吵闹”，老年时记忆缺陷就越严重。

主要事实

• Nell2 机制：高水平的 Nell2 使神经元变小。由于较小的细胞更容易受到刺激，因此它们会变得过度活跃，最终耗尽大脑的记忆回路。
• 可逆性：使用CRISPRi为了降低成年小鼠的 Nell2 水平，研究人员成功地将神经元恢复到正常大小并停止了过度活跃，证明这种损伤不是永久性的。
• 神经元 APOE4 与星形胶质细胞：虽然 APOE4 主要由支持细胞（星形胶质细胞）产生，但本研究证明只有 APOE4 产生神经元内部导致萎缩和过度活跃。
• 早期预测：研究发现，年轻小鼠（记忆力正常）的过度活跃可以准确预测哪些小鼠在以后的生活中会出现认知能力下降。
• 人际关系：小鼠海马体受影响的特定区域与人类 APOE4 携带者表现出过度活跃的区域完全相同。

来源：格莱斯顿学院

对于数百万携带 APOE4 基因的人来说，APOE4 是已知的最强的阿尔茨海默病遗传风险因素，他们的大脑活动可能早在任何记忆问题出现之前就开始发生变化。

现在，格拉德斯通研究所的研究人员发现了这些早期变化背后的一系列精确的分子事件，并找到了逆转这些变化的潜在方法。

发表于期刊自然老化，他们在小鼠模型中的新研究揭示了 APOE4 如何触发蛋白质 Nell2 的产生增加，从而使神经元萎缩并变得过度活跃。神经元在生命早期越活跃，小鼠在生命后期出现的记忆问题就越严重。

当研究人员减少 Nell2 的产生时，神经元恢复了正常大小和放电模式——即使在携带 APOE4 基因的成年小鼠中也是如此。这表明有可能为患有阿尔茨海默病的高风险人类 APOE4 携带者开发阻断 Nell2 的药物。

Gladstone 首席研究科学家、该研究的资深作者 Misha Zilberter 博士表示：“据我们所知，这是第一项直接研究 APOE4 对不同年龄神经元功能的影响的研究。”

“我们发现仍然具有正常学习和记忆能力的年轻小鼠的大脑回路发生了根本性变化，重要的是，这些变化预示着老年认知缺陷的发展。”

APOE4 是 APOE 基因的三种常见变体之一，也是迄今为止对阿尔茨海默氏症风险影响最大的一个：大约四分之一的人中发现有该基因，估计所有阿尔茨海默氏症患者中有 60% 至 75% 的人都含有该基因。

“这项研究是阿尔茨海默氏症研究领域的一大突破，”格拉德斯通神经疾病研究所副主任、该研究的资深作者、医学博士、博士亚东黄说。

“它为更好地了解 APOE4 如何改变年轻时神经元的功能以增加认知能力下降的风险打开了大门，并为开发可以尽早阻止 APOE4 有害影响的疗法打开了大门。”

脑细胞越小，问题越大

先前的研究表明，APOE4基因的人类携带者甚至在中年之前就可能出现大脑过度活跃，而这种早期的过度活跃预示着未来的认知能力下降。但 APOE4 究竟如何在细胞水平上引起这些变化，以及早期的变化如何导致晚年认知能力下降的风险，仍然是一个谜。

为了解决这些问题，研究小组分析了幼鼠大脑活动的记录，然后检查了它们大脑中的单个神经元。在携带 APOE4 基因的年轻小鼠中，科学家们发现海马体（大脑重要的记忆中心）的两个区域神经元过度活跃。引人注目的是，这些区域在 APOE4 基因的人类携带者中表现出过度活跃的区域。

“我们发现，年轻小鼠的多动程度可以预测它们在以后的空间学习和记忆测试中的表现有多差，”齐尔伯特和黄共同指导的科学家、这篇新论文的第一作者丹尼斯·塔布埃纳博士说。

研究人员还检查了带有 APOE3 的小鼠的神经元，APOE 基因的变体与人类患阿尔茨海默病的风险较低有关。在细胞水平上，研究小组发现携带 APOE4 基因的小鼠大脑受影响区域的神经元比携带 APOE3 基因的小鼠更小。已知较小的神经元更容易响应刺激而放电，这可能导致多动症。

在携带 APOE3 基因的小鼠中，海马体中的神经元也变得更加兴奋，但直到老年才出现这种情况。

黄说：“这表明 APOE4 加速了一个类似于正常衰老的过程，并可以解释为什么携带该基因变异的人更有可能在生命早期患上阿尔茨海默病。”

放大机制

在健康的大脑中，绝大多数 APOE4 由星形胶质细胞产生，星形胶质细胞是一种支持神经元的脑细胞。这就是为什么科学家们长期以来一直认为 APOE4 对阿尔茨海默病风险的影响可能是由于它对星形胶质细胞的影响。但新的研究表明，APOE4 与海马体过度活跃之间的联系完全是由神经元中产生的 APOE4 介导的。

“当我们从星形胶质细胞中删除 APOE4 基因时，没有任何变化，”Zilberter 说。 “但是当我们从神经元中删除它时，细胞变得更大并再次开始正常运作。”

为了找到导致神经元变小和过度兴奋的分子机制，研究小组分析了海马体中各种细胞类型的单个细胞的基因表达。这项分析指出了一种名为 Nell2 的分子的重要作用，该分子在 APOE4 神经元中的水平异常高。

研究小组使用 CRISPRi（一种在不永久改变 DNA 的情况下减少基因表达的技术）降低了携带 APOE4 基因的成年小鼠海马神经元中的 Nell2 水平。接受治疗的神经元变得更大并且变得不那么兴奋，这表明 Nell2 导致含有 APOE4 的大脑神经元过度兴奋。

Nell2 之前并未在 APOE4 的背景下进行过研究，尽管之前的研究报告称，阿尔茨海默病患者大脑中该蛋白的水平升高，而这些水平与较差的认知功能有关。

“Nell2 令人兴奋的是，我们能够通过降低其水平来逆转成年小鼠的疾病表现，”黄说。 “这告诉我们，损害并不是不可逆转的，即使在疾病过程被触发之后，也可能存在干预的窗口。”

关于研究

资金：这项工作得到了国家老龄化研究所（R01AG061150、R01AG087323、R01AG092390、R01AG085468、R01AG055682、R01AG071697、P01AG073082、F32AG0859612）、国家神经疾病和中风研究所的支持（K99NS134734）和国家研究资源中心（C06 RR018928）。

回答的关键问题：

一个：对人类的研究表明，APOE4 携带者通常在 20 多岁和 30 多岁时表现出大脑活动增加。这项研究解释了原因：你的神经元可能更小并且“容易触发”。虽然您现在可能感觉良好，但这种持续的“过度放电”可能会过早地磨损您的记忆回路。

一个：将神经元想象成一个充满电的水桶。小桶比大桶溢出（着火）快得多。当数以百万计的“小”神经元太容易放电时，就会产生一个“嘈杂”的大脑环境，使存储和检索清晰的记忆变得更加困难。

一个：还没有，但这就是目标！这项研究将 Nell2 确定为明确的药物靶点。因为研究人员能够解决这个问题成人小鼠，这表明即使在“缩小”过程已经开始之后，我们也可能能够治疗人类 APOE4 携带者。