小胶质细胞长期被认为是大脑中的免疫“清道夫”，主要负责清除细胞碎片和抵御病原体。然而，2025年3月《科学》杂志最新研究显示，这些细胞在青春期启动和生殖功能调控中扮演着核心角色。

西班牙国家癌症研究中心（CNIO）Eva González-Suárez团队首次揭示，小胶质细胞通过与下丘脑GnRH神经元的相互作用，影响下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的功能。GnRH神经元释放促性腺激素释放激素（GnRH），进而刺激垂体分泌促卵泡激素和黄体生成素，最终启动排卵和精子生成。该研究首次证实小胶质细胞在调控GnRH神经元和HPG轴功能中的关键作用。

研究发现，小胶质细胞表面的一种蛋白RANK是其发挥新功能的关键。完全敲除RANK基因的小鼠，雄性睾丸体积缩小、睾酮水平降低，雌性缺乏雌二醇、子宫变小，卵巢无法形成黄体，促性腺激素水平异常低。青春期诱导RANK敲除后，约半数雄性小鼠成年后出现不育，伴睾丸重量减轻。

为验证效应源于小胶质细胞，研究人员用PLX3397药物清除小鼠小胶质细胞，结果雄性睾丸重量和雌性黄体数量均下降。特异性敲除小胶质细胞RANK的转基因小鼠也表现出GnRH表达减少和生殖功能受损。RANK在小胶质细胞中的表达是调控HPG轴功能的充分必要条件。

机制上，RANK缺失导致小胶质细胞结构改变：体积变小、突起减少，与GnRH神经元接触显著减少，GnRH神经元对kisspeptin反应性降低。

该发现不仅限于动物模型。团队对564名先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）患者基因分析，发现6人携带RANK致病突变。CHH患者促性腺激素和性激素水平低下，常伴不育，症状与小鼠模型一致，证实RANK与人类青春期和生殖疾病相关。

专家评论指出，大脑中微小细胞间相互作用对生育能力影响巨大，提示免疫细胞在神经发育和生殖调控中的作用远超传统认知。

参考文献: Alejandro Collado-Solé, et al. Microglial RANK signaling in the hypothalamus regulates puberty and fertility. Science, 2025; DOI: 10.1126/science.aeb6999