一项最新研究揭示了常见肠道细菌损伤结肠的隐秘机制，成功解开了困扰科学家们长达15年的谜团。这项发现不仅深入阐明了结直肠癌的发生发展过程，也为未来的诊断和治疗提供了新的方向。

自2009年一项里程碑式研究以来，科学家们便已知晓，一种常见的肠道细菌——脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）能够通过释放一种毒素来促进结肠肿瘤生长，进而可能导致结直肠癌。这种毒素会损伤结肠内壁。然而，该毒素究竟如何附着于结肠细胞，其确切的分子机制一直未能被完全理解。

如今，由约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心、布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所及约翰霍普金斯大学医学院的科学家们领导的研究团队，终于揭示了这一缺失的关键环节。他们发表在《自然》（Nature）杂志上的研究发现，脆弱拟杆菌毒素（BFT）必须首先与宿主受体claudin-4结合，才能对细胞造成损害。这项研究获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的部分资助。

资深作者、约翰霍普金斯大学布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗教授兼医学教授Cynthia Sears博士表示：“我们曾多次尝试识别该受体，因此这是一个令人兴奋的时刻。理解细菌毒素的作用机制，可以为腹泻、结直肠癌和血流感染等相关疾病的检测和治疗开辟新途径。”

这项发现已帮助研究人员开发出一种分子诱饵，在动物研究中成功阻断了毒素的有害作用，这预示着一种可能预防脆弱拟杆菌在结肠中造成损害的新方法。

脆弱拟杆菌存在于高达20%的健康人群中，并能高效地引发结肠炎症和肿瘤形成。Sears实验室早期的研究表明，BFT通过切割E-钙粘蛋白（E-cadherin）来引起慢性肠道炎症，E-钙粘蛋白是一种有助于维持结肠保护屏障的蛋白质。

在之前发表于《自然医学》（Nature Medicine）的一项研究中，Sears及其同事证明了BFT的活性有助于结肠肿瘤的发生。然而，毒素似乎并未直接附着于E-钙粘蛋白，这暗示着可能存在另一种机制。

为了揭示这一机制，Sears实验室的医学博士/哲学博士候选人Maxwell White与哈佛医学院Matthew Waldor实验室合作，主导了一项全基因组CRISPR筛选。通过系统性地使结肠上皮细胞中的基因失活，研究人员成功将claudin-4识别为关键的连接点。当claudin-4被移除后，BFT便无法再结合到细胞上，E-钙粘蛋白也因此未受影响。

White表示：“让检测方法奏效并验证该方法花了一段时间，但一旦我们能够进行筛选，claudin-4就成为了一个清晰、响亮的顶级命中。那是一个激动人心的时刻。”

Sears指出，受体的发现令人惊讶，因为许多研究人员曾预期该受体是一种信号蛋白，例如G偶联蛋白受体，而claudin-4并非此类蛋白。在查阅现有研究后，该团队未能发现其他以这种方式运作的毒素。大多数蛋白酶都是直接附着于其靶标，而非首先结合到一个单独的受体上。

为了证实毒素与受体之间的物理相互作用，约翰霍普金斯大学团队与巴塞罗那分子生物学研究所的结构生物学家F. Xavier Gomis-Rüth和Ulrich Eckhard展开合作。通过生物物理分析，White和巴塞罗那的研究人员在试管中展示了BFT和claudin-4形成了一个强大的1:1复合物，这提供了结合相互作用的第一个直接证据。

随后，研究人员通过与哈佛医学院Min Dong实验室的合作，将研究扩展到活体系统。与Dong实验室的Kang Wang及其同事合作，该团队利用小鼠模型研究了毒素在复杂的肠道环境中的行为。

该团队创建了一种claudin-4的诱饵版本，这是一种含有claudin-4序列的可溶性蛋白，旨在阻止毒素附着于结肠细胞。BFT被诱饵而非实际受体结合，该策略成功保护了小鼠免受毒素相关损害。

White表示：“这种方法可以通过具有更好药理学特性的小分子或其他生物制剂进行迭代。”该团队目前正在探索哪种分子方法最能成功阻断毒素。

科学家们表示，一个重要问题仍未得到解答。尽管他们识别了受体并证实了结合过程，但尚未捕获BFT与claudin-4相互作用的精确实验结构。当前的AlphaFold等人工智能建模系统未能完全解析这种相互作用。