由西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）和四川大学华西医院（WCHSU）的科学家团队主导，并与英国合作者共同完成的一项突破性研究，成功利用纳米技术在小鼠模型中逆转了阿尔茨海默病（AD）的病理进程。他们的研究成果已发表在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）期刊上。
这项工作的创新之处在于，科学家们并未直接聚焦于受损的神经元，而是将靶点锁定在血脑屏障（BBB）——一个由细胞和血管组成的保护性网络，它严格控制着物质进出大脑。在阿尔茨海默病中，这个关键系统会逐渐受损，导致有害蛋白质在大脑中积累，并随着时间推移损害大脑功能。
研究人员精心设计了一种名为“超分子药物”的生物活性纳米颗粒，旨在帮助修复这一屏障，并重新启动大脑清除废物的功能。
修复大脑的“清洁系统”
人脑消耗巨大的能量。成年人大脑消耗全身总能量供应的约20%，儿童甚至可达60%。为满足这些需求，大脑依赖于极其密集的血管网络。科学家估计，大脑中约有十亿根毛细血管，几乎每个神经元都与自身的血液供应相连。
越来越多的证据表明，这些脑血管在痴呆症中的作用远比之前认为的要大。许多研究人员现在相信，血管损伤并非阿尔茨海默病的简单副作用，而可能积极驱动其进展。近期研究也已将血脑屏障的破坏与早期认知衰退以及毒性蛋白的增加联系起来。
在健康状况下，血脑屏障有助于清除大脑中的废物，同时阻挡毒素和病原体等有害物质。其中最重要的废物蛋白之一是淀粉样β蛋白（Aβ），这种黏性物质会形成与阿尔茨海默病相关的斑块。
在阿尔茨海默病患者中，大脑的废物处理系统开始失灵。随着Aβ的积累，神经元受损，记忆问题也随之恶化。
阿尔茨海默斑块在数小时内显著减少
为了测试这种新疗法，研究人员使用了经过基因工程改造的小鼠，这些小鼠会发展出高水平的Aβ和进行性认知衰退，与人类阿尔茨海默病相似。
这些动物仅接受了3剂纳米颗粒。效果出现得非常迅速。
“注射后仅1小时，我们就观察到大脑内Aβ含量减少了50-60%。”该研究的共同第一作者、四川大学华西医院研究员兼伦敦大学学院（UCL）博士生陈俊阳（Junyang Chen）解释道。
长期结果甚至更为显著。科学家们通过行为和记忆测试对这些动物进行了数月的追踪，这些测试涵盖了疾病进展的不同阶段。
在一项实验中，研究人员治疗了一只12个月大的小鼠（相当于人类60岁），并在6个月后对其进行了评估。届时，这只动物大致相当于人类90岁。尽管年龄较大，但这只小鼠的行为与健康动物相似，没有表现出任何与阿尔茨海默病相关的衰退迹象。
“这种长期效果源于恢复大脑的血管系统。我们认为它像一个级联反应：当淀粉样β蛋白（Aβ）等有毒物质积累时，疾病就会进展。但一旦血管系统能够再次发挥功能，它就会开始清除Aβ和其他有害分子，使整个系统恢复平衡。值得注意的是，我们的纳米颗粒作为一种药物，似乎激活了一个反馈机制，使这种清除通路恢复到正常水平。”IBEC的ICREA研究教授、分子仿生学研究组首席研究员兼该研究负责人Giuseppe Battaglia表示。
纳米颗粒的工作原理
这项研究的一个主要焦点是一种名为LRP1的蛋白质，它在血脑屏障处充当分子转运系统。通常情况下，LRP1能够识别Aβ，并结合它，将其从大脑中移出并进入血液进行处理。
但这个过程非常精妙。如果LRP1与Aβ结合得过于紧密，转运机制就会超载并崩溃。如果相互作用太弱，废物清除效率就不够高。无论哪种情况，Aβ都会开始在大脑中堆积。
这些超分子纳米颗粒被设计成模仿与LRP1相互作用的天然分子。通过这种方式，这些颗粒似乎能够“重置”转运系统，使Aβ再次顺利排出大脑。
研究人员表示，这种策略与许多传统的阿尔茨海默病疗法不同，因为它侧重于修复大脑自身的基础设施，而不是简单地直接攻击斑块。
这一理念近年来获得了越来越多的关注。科学家们日益将阿尔茨海默病视为一种神经系统疾病和血管疾病，认为血流中断和血脑屏障损伤共同导致了毒性蛋白的扩散。
一种不同的纳米医学
大多数纳米医学方法使用纳米颗粒作为递送载体，将药物输送到体内。而在此项研究中，纳米颗粒本身就是疗法。
研究团队通过自下而上的分子工程过程创建了这些颗粒，这使他们能够精确控制颗粒的尺寸和表面配体的数量。这种精确性有助于颗粒以高度特异性的方式与细胞膜上的受体相互作用。
通过影响这些受体的运动和功能，纳米颗粒改善了Aβ的清除，并帮助恢复了大脑中更健康的血管活性。
研究人员表示，这种方法最终可以补充其他阿尔茨海默病治疗，包括抗淀粉样抗体药物。当前疗法面临的最大问题之一是安全有效地将足够多的药物穿过血脑屏障。
其他实验性技术也在探索克服这一挑战的方法，包括基于超声的递送系统、“脑穿梭”分子以及旨在更有效穿过屏障的其他纳米颗粒平台。
下一步计划
尽管这些发现充满希望，但这项研究仍处于动物试验阶段。许多在小鼠中奏效的阿尔茨海默病疗法后来在人体临床试验中失败。
尽管如此，专家们表示，这项研究突出了阿尔茨海默病研究中一个日益重要的领域：恢复大脑血管和废物清除系统的健康。
“我们的研究在实现Aβ快速清除、恢复血脑屏障健康功能以及显著逆转阿尔茨海默病病理方面展现出卓越疗效。”IBEC分子仿生学研究组研究员兼巴塞罗那大学（UB）Serra Hunter助理教授Lorena Ruiz Perez总结道。
该项目涉及来自加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）、四川大学华西医院、四川大学华西厦门医院、伦敦大学学院、厦门精神影像与神经调控重点实验室、巴塞罗那大学、中国医学科学院以及加泰罗尼亚研究与高级研究机构（ICREA）的研究人员。