人类大脑拥有约860亿个神经元，它们之间形成了数万亿个突触连接，而指导这一复杂过程的细胞表面蛋白却仅有数千种。面对这一巨大的数字鸿沟，大脑如何确保功能迥异的神经回路精准形成？最新三项发表于《当代生物学》的研究在小鼠中给出了一个令人惊讶的答案：大脑在不同区域反复使用同一对粘附分子——teneurin-3 (TEN3) 和 latrophilin-2 (LPHN2)，通过一套通用的“推拉”规则来组装不同的神经回路。

这三项研究的共同作者、约翰霍普金斯大学神经科学助理教授Daniel Pederick指出：“大脑似乎在能够利用这些分子线索的地方反复使用它们。”由于来自不同脑区（如视觉系统和脑干）的轴突永远不会相互接触，因此它们之间不会产生干扰。

此前2021年的一项研究已经揭示，TEN3和LPHN2通过吸引和排斥的组合机制来引导神经元靶向。在小鼠海马体的特定回路中，TEN3稳定了同样表达该分子的轴突末端与树突之间的连接，而TEN3与LPHN2之间的排斥性相互作用则阻止了轴突形成错误的靶外连接。

斯坦福大学生物学教授、自1999年起便致力于该谜题研究的骆利群（Liqun Luo）解释道，尽管吸引和排斥信号都至关重要，但“这些力的相对重要性取决于发育中的轴突首先遇到的是吸引场还是排斥场”。如果生长中的轴突穿过了错误区域，排斥作用就变得尤为关键。“它告诉轴突：‘嘿，这不是你的目标，继续前进’，直到它到达吸引场。”

这些分子的表达模式与脑区的功能组织高度吻合。以听觉系统为例，TEN3和LPHN2呈现出相反的梯度分布，这与声音频率的空间映射相对应：LPHN2在处理高频声音的神经元中表达最强，而TEN3的水平在调谐到低频的神经元中达到峰值。

破坏这些模式会扭曲大脑的身体图谱。研究人员通过向小鼠肢体不同部位注射示踪剂并在脊髓中检测其存在发现，缺乏TEN3的脊髓背角神经元小鼠，其肢体表征相比正常身体图谱出现压缩或扩张。行为实验进一步证实，在对其一只后爪进行疼痛注射后，基因工程小鼠舔舐错误位置的时间比野生型小鼠更长。

纽约大学生物学与神经科学教授Claude Desplan评价称，这项工作是一个“重要进展”，揭示了神经元如何连接以建立粗略的身体图谱，尽管这些图谱如何被精细化尚不清楚。研究参与者、蒙特利尔临床研究所实验室主任Artur Kania认为，TEN3和LPHN2帮助构建了初始的原型图谱，但后续很可能通过神经活动进行精细化调整。这种机制可能允许身体图谱适应个体经验——例如，重塑聋人或训练有素的音乐家处理声音的神经区域。

Pederick表示，更全面地理解感觉图谱的组装机制，有助于解释为何一些自闭症或相关疾病患者难以处理感觉信息。他的团队下一步计划研究自闭症小鼠模型中的听觉图谱是否发生改变。由于许多与自闭症密切相关的基因编码转录因子，他们将检查这些基因的变异是否会破坏TEN3和LPHN2的表达，以及这如何影响听觉处理过程。