随着公共卫生事业的进步，人类寿命显著延长。然而，伴随这些额外岁月的往往是慢性疾病而非健康的体魄。衰老虽是生命常态，却与癌症、糖尿病和阿尔茨海默病等多种疾病的风险增加密切相关。

范德堡大学细胞与发育生物学助理教授Kris Burkewitz致力于探索能否将衰老与疾病分离，从而让人们在晚年也能保持健康。他的实验室专注于研究细胞如何组织其内部结构，即细胞器，以及这些结构的组织方式如何影响细胞功能、代谢和疾病风险。

在《自然·细胞生物学》近期发表的一项研究中，Burkewitz及其同事发现了一种此前未被识别的细胞响应衰老的方式。他们发现，细胞会主动重塑内质网（ER），这是细胞内最大、最复杂的结构之一。这种重塑通过一种名为ER-phagy（内质网自噬）的过程发生，该过程选择性地降解内质网的特定区域。由于ER-phagy似乎在衰老中发挥作用，它可能成为未来治疗神经退行性疾病和代谢疾病等衰老相关疾病的潜在靶点。

Burkewitz指出：“许多先前的研究记录了不同细胞机器的水平随年龄变化的情况，而我们则侧重于衰老如何影响细胞在其复杂的内部结构中容纳和组织这些机器的方式。”

细胞的性能不仅取决于其所含的“机器”，还取决于这些机器的排列方式。Burkewitz将其比作一个生产复杂产品的工厂。即使所有必要的设备都已备齐，只有当一切都按正确顺序和位置摆放时，生产才能高效运行。他解释说：“当空间有限或生产需求变化时，工厂必须重新组织其布局以生产正确的产品。如果组织结构崩溃，生产就会变得非常低效。”

内质网是细胞最重要的结构之一，由相互连接的膜片和管状结构组成，是蛋白质和脂质生产的主要中心，也协助组织其他细胞组分。尽管其作用核心，科学家们此前对内质网如何随动物衰老而变化知之甚少。

该研究的第一作者、医学科学家培训项目博士生Eric Donahue表示：“我们不仅仅是为衰老之谜增添了一块拼图——我们发现了一个此前从未被触及的全新领域。”Donahue在Burkewitz实验室完成了博士阶段的训练，期间专注于ER-phagy、内质网重塑和衰老的研究。

为了深入探究衰老过程，Donahue、Burkewitz及其团队利用先进的遗传技术结合光学和电子显微镜，观察了活体秀丽隐杆线虫（一种广泛应用于衰老研究的模型生物）体内的内质网。这种线虫因其透明和寿命短的特点，使得科学家能够直接观察衰老动物内部发生的变化，具有极高的研究价值。

研究人员发现，衰老动物的“粗面”内质网（参与蛋白质生产的部分）显著减少，而与脂质和脂肪生产更密切相关的“管状”内质网变化则相对较小。这些发现与衰老过程中观察到的更广泛模式相符，包括维持健康蛋白质能力的下降以及可能导致脂肪在身体不同部位积累的代谢变化。当然，未来还需要进一步研究以确定这些关联是否直接导致了那些衰老相关的变化。

该团队还证明，细胞在衰老过程中依赖ER-phagy来重塑内质网。他们的研究结果进一步表明，ER-phagy与寿命密切相关，并在支持健康衰老中发挥积极作用。

Burkewitz实验室计划继续研究内质网的各种结构及其如何在细胞和整体动物层面影响代谢。由于内质网有助于组织细胞内的许多其他区室，研究人员也对了解年龄相关的内质网重塑如何影响更广泛的细胞景观感兴趣。

Burkewitz总结道：“内质网的变化在衰老过程中发生得相对较早。其中最令人兴奋的启示是，这可能是后续功能障碍和疾病的触发因素之一。”如果科学家能够精确识别引发这些变化的机制，他们最终可能能够阻止导致细胞功能下降和疾病的连锁反应。