由VIB、鲁汶大学（KU Leuven）、英国痴呆症研究所（UK-DRI）和Muna Therapeutics的研究人员，在欧洲研究理事会（ERC）等机构的资助下，近期在《自然医学》杂志上发表了一项突破性研究。该研究揭示了决定阿尔茨海默病（AD）病理是否引发临床痴呆的关键生物学转变。研究人员通过分析高龄人群（包括认知健康的百岁老人）的脑组织，绘制出大脑驻留免疫细胞——小胶质细胞——如何响应病理蛋白而改变其行为状态的图谱。

这些发现确立了认知韧性是一种由独特小胶质细胞程序驱动的主动细胞机制，能够将淀粉样β蛋白和tau蛋白的积累与神经退行性变解耦，从而为在认知“临界点”到来之前阻止疾病进展提供了高优先级的治疗途径。

阿尔茨海默病的“病理悖论”

阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，其特征是大脑中淀粉样β斑块和tau蛋白缠结的积累。然而，这些标志物与痴呆症之间的关系并非总是直接的：一些个体即使存在严重的生物标志物负荷，仍能保持完美的认知健康，这表明存在一种活跃的细胞韧性机制。科学家们越来越相信，答案在于不同脑细胞如何响应这些病理蛋白。

其中最重要的参与者是小胶质细胞，它们是大脑的免疫细胞，其活性会随着疾病的进展而发生显著变化。理解这些细胞反应可以揭示为什么有些人对阿尔茨海默病具有韧性，并有助于识别新的治疗靶点。

小胶质细胞状态的转变：从炎症到抗原呈递

为深入探究这种韧性机制，研究团队结合了单细胞水平的组织分析技术，包括高分辨率空间转录组学和单细胞测序，对人类捐赠脑组织进行分析。他们成功识别出六个不同的组织区域，这些区域表征了阿尔茨海默病进展的空间和时间阶段。一个关键的转折点出现在主要与淀粉样β斑块相关的区域和与tau蛋白病理及神经退行性变相关的区域之间。

这一转变伴随着小胶质细胞的显著变化。研究人员揭示了小胶质细胞状态编程中一个深刻的行为转变：

• 在疾病早期，小胶质细胞呈现出高度局限的炎症状态，并与淀粉样β斑块紧密结合。
• 在疾病晚期，这些细胞转变为一种抗原呈递免疫状态，这种状态伴随着破坏性的tau蛋白病理和活跃的神经退行性变而出现。

这些发现表明，这种细胞转变可能是一个决定阿尔茨海默病病理是否进展为痴呆的关键步骤。

两种独特的认知韧性路径

数据进一步揭示，大脑可以通过两种不同的、与年龄相关的生物学途径主动抵抗临床认知衰退：

• 八旬老人路径：在80多岁的人群中，那些积累了大量斑块但未发展为痴呆的个体表现出早期小胶质细胞反应，但成功阻止了其向晚期退行性免疫状态的转变。
• 百岁老人路径：认知健康的百岁以上个体激活了晚期小胶质细胞程序，但这种反应完全与tau蛋白积累和有害的神经退行性效应解耦。换言之，在某些个体中与神经退行性变相关的细胞状态，在另一些个体中似乎与有害效应完全脱钩。这些发现表明，韧性并非简单地缺乏病理，而是大脑改变其对病理反应的能力。

靶向“临界点”：未来治疗新策略

主要作者Bart De Strooper教授和Mark Fiers教授强调，未来的治疗干预必须靶向这些特定的小胶质细胞转变，特别是TREM2等通路，以在炎症状态跨越导致tau蛋白驱动的认知衰退的阈值之前，保留早期有益的反应。这些深刻见解有助于指导开发更精准的治疗方法。

Muna Therapeutics的首席科学官Niels Plath总结道：“这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——并增强韧性而非仅仅关注斑块清除开辟了新的机遇。我们期待继续这项研究，以理解小胶质细胞转变的因果作用，从而识别出延迟或预防疾病进展的新型治疗方法。”旨在维持早期有益小胶质细胞反应并参与小胶质细胞状态转变的分子，可能成为有价值的治疗靶点。此外，干预措施在炎症反应与tau蛋白病理及认知衰退关联的“临界点”到来之前实施，可能最为有效。