一项发表于《自然》的最新研究揭示，多种与自闭症风险相关的基因，尽管功能各异，却在胚胎发育及出生后早期阶段干扰了相同的发育通路。随着小鼠逐渐成熟，这些共享的变化逐渐让位于更具基因特异性的表型，提示潜在的分子通路会随时间推移而发生转变。

研究团队由奥地利科学技术研究所的神经科学教授Gaia Novarino领导，分析了11种不同的自闭症小鼠模型，包括缺失CUL3、KDM6B、PTCHD1或BCKDH等基因的模型。这些基因编码的蛋白质功能多样，涉及转录调控、蛋白清除、突触功能及细胞代谢。研究发现，与野生型小鼠相比，这些模型在胚胎发育期间均表现出相似的发育变化，包括神经干细胞分化延迟，以及出生后一周神经元兴奋性的改变。具体而言，模型小鼠的放射状胶质细胞增多，而成熟的皮质神经元减少，表明神经元分化过程被延迟。这种延迟在出生后不久便消失。

牛津大学发育神经科学教授Zoltán Molnár（未参与该研究）评论道，这种短暂的延迟“尤其有趣，因为它将自闭症风险基因与皮质发育的时间节点联系起来，而不仅仅是永久性的细胞命运错误”。

研究还发现，这些基因工程小鼠在出生后不久，其基因表达也表现出趋同性，尤其是在兴奋性神经元中。许多受影响的基因编码参与突触信号传导和神经元活动的蛋白质。与此一致的是，膜片钳记录显示，自闭症模型小鼠的动作电位发放和神经元兴奋性均受损。然而，这种趋同性并非一成不变。到出生后第14天，不同模型之间的分子重叠显著减少，每种品系开始发展出日益独特的分子特征。

伦敦国王学院神经科学教授Oscar Marín（未参与该研究）指出，这种“出生后第14天的渐进性分化具有发人深省的启示”，即“后期的干预可能需要越来越针对特定基因型，而非基于共享机制。这就是为什么早期干预可能变得如此重要。”

研究还观察到了性别差异。在11种模型中，有6种在雌性小鼠中表现出的基因表达变化多于雄性，而其余模型则显示出很少的性别特异性差异。但威斯康星大学麦迪逊分校遗传学助理教授Donna Werling（未参与该研究）提醒，这些发现“应谨慎解读，因为大多数比较仅来自3到4只动物的样本量”。她补充说，雌性中更强的效应可能反映的是补偿机制，而非更显著的表型。尽管如此，Werling强调，“像这样的研究提醒我们，不要假设主要使用雄性动物的研究能向我们展示自闭症的所有相关生物学”，这凸显了“招募更多女性参与研究，以及在研究中使用同等数量的雄性和雌性小鼠的必要性”。

Novarino的团队下一步计划研究性别特异性基因表达变化如何与行为相关联，以及它们是否导致自闭症特征，还是作为补偿机制。另一个方向是研究当动物处于挑战性环境时，分子趋同性如何变化。Novarino表示，通过迫使大脑解决问题，研究人员可能会在早期发育中看到更大的趋同性。