自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育疾病的治疗长期面临挑战，尤其是针对大脑中关键的NMDA受体功能异常。近日，韩国基础科学研究所（IBS）的研究团队在《自然·通讯》上发表了一项突破性研究，提出了一种全新的治疗策略：通过靶向一个被长期忽视的甘氨酸转运体SLC6A20，恢复NMDA受体的正常功能。该策略在小鼠模型和人类皮层类器官中均展现出显著疗效，为ASD及相关疾病带来了新的希望。
NMDA受体：大脑信号传导的核心枢纽
NMDA受体是学习和记忆的关键分子，它需要同时结合谷氨酸和甘氨酸才能完全激活。当NMDA受体功能低下时，神经元之间的通讯受损，可导致ASD、精神分裂症和智力障碍等多种疾病。过去，科学家尝试通过抑制甘氨酸转运体GlyT1来提高甘氨酸水平，从而增强NMDA受体功能。然而，GlyT1广泛分布于脑干区域，参与呼吸和运动控制，因此其抑制常引发严重副作用，限制了临床应用。
精准靶向SLC6A20：更安全、更有效的治疗路径
IBS团队将目光转向了SLC6A20a，一种主要表达于大脑皮层和海马体（认知功能关键区域）的甘氨酸转运体。他们利用反义寡核苷酸（ASO）技术，特异性降低SLC6A20a的表达。在携带SHANK2和SHANK3基因突变（两种主要自闭症风险基因）的小鼠模型中，ASO治疗显著恢复了NMDA受体的活性。SHANK2和SHANK3编码突触后支架蛋白，其突变不仅与ASD相关，还涉及Phelan-McDermid综合征等神经发育障碍。
研究负责人金恩俊（KIM Eunjoon）主任指出：“与基因重新表达策略不同，SLC6A20抑制通过调节内源性信号通路发挥作用，可能提供更实用的治疗途径。”重要的是，治疗效果在成年小鼠中同样出现，表明即使大脑发育关键期已过，NMDA受体功能异常仍可被纠正。
机制解析：磷酸化修饰的精准调控
为了揭示治疗机制，研究团队进行了大规模磷酸化蛋白质组学分析。令人意外的是，ASO治疗并未显著改变蛋白质的整体丰度，而是纠正了突触信号和NMDA受体调控相关蛋白的异常磷酸化模式。这意味着，该策略通过优化蛋白质的功能状态而非改变其数量来恢复神经信号传导，这或许解释了其高效且副作用低的原因。
从动物到人类：类器官验证跨物种有效性
为了验证该策略在人类中的潜力，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，构建了携带SHANK2或SHANK3突变的人类皮层类器官。这些类器官同样表现出NMDA受体活性降低，与小鼠模型一致。当使用靶向人类SLC6A20基因的ASO处理后，NMDA受体功能恢复到接近正常水平。金恩俊主任强调：“这一效应不仅在小鼠中重现，也在人类皮层类器官中得到验证，表明该策略可能是针对NMDA受体功能低下相关神经发育疾病的一种有前景的治疗方法。”
此外，单次ASO治疗的效果可持续至少8周，且未观察到任何可检测的不良反应。研究团队认为，这一发现可能不仅限于ASD，对于精神分裂症、特定智力障碍等同样涉及NMDA受体功能低下的疾病也具有潜在应用价值。