科学家们近日发现，构建一个健康的大脑涉及一个出人意料的步骤：年轻的神经元会周期性地断裂并迅速修复自身的DNA。这一突破性发现挑战了我们对大脑发育过程中基因组稳定性的传统认知。

大脑在发育过程中，新形成的神经细胞必须穿过紧密排列的组织，才能到达它们最终将成为大脑神经网络一部分的位置。这项艰巨的旅程，出乎意料地伴随着一定的代价。

京都大学综合细胞物质科学研究所（WPI-iCeMS）及其合作机构的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表的一项新研究发现，这种迁移过程会导致年轻神经元中广泛的DNA损伤。令人惊讶的是，研究人员发现这种损伤并非异常信号，而是大脑皮层发育的正常组成部分。健康的细胞会在损伤造成持久危害之前将其修复。

这种DNA损伤表现为DNA双链断裂，即DNA双螺旋结构的两条链都被切断。这类损伤是DNA损伤中最严重的一种，如果未能及时修复，可能导致基因突变甚至细胞死亡。

“发育中的大脑似乎已经进化出能够有效耐受和修复神经元损伤的能力，”该研究的负责人、WPI-iCeMS的Mineko Kengaku教授表示，“但了解这种耐受的限度，以及修复不完全时会发生什么，将使我们更接近理解一系列神经系统疾病。”

为了探究这种损伤是如何发生的，研究人员利用微型实验室微通道模拟了发育中神经元在生长大脑中狭窄通道的物理迁移过程。

当神经元挤压通过这些受限空间时，荧光标记显示细胞内部出现了DNA双链断裂。在神经元完成迁移后，这些信号逐渐消失。大部分损伤在24小时内得到修复，神经元继续正常运作。

研究团队确定了损伤的来源是拓扑异构酶IIβ（Topoisomerase IIβ），这是一种通常在日常细胞活动中通过暂时性切割DNA来缓解扭曲和机械应变的酶。这个过程类似于切割一根扭曲的电缆，使其能够解开后再重新连接。然而，在通过狭窄空间迁移的物理应力下，该酶在完成修复之前可能会被困住，从而留下断裂的DNA末端。

细胞通过一种称为非同源末端连接（non-homologous end joining）的修复机制来修复这些断裂，从而重新连接断裂的DNA链。

研究人员还发现，这一过程与某些癌细胞在通过相同类型的微通道时发生的情况大相径庭。在癌细胞中，DNA损伤更为随机，并且经常破坏重要的基因，从而降低细胞功能或导致细胞死亡。而在神经元中，断裂主要发生在基因组中不那么关键的区域，这使得细胞能够继续正常发育。

为了理解这一修复系统的重要性，科学家们创建了小鼠模型，这些小鼠新形成的小脑神经元缺乏必需的DNA修复酶连接酶4（Ligase 4）。

尽管这些动物在发育初期表现正常，但它们在成年早期逐渐出现轻微的平衡问题。这些症状类似于影响小脑的人类基因组不稳定性综合征所见的症状，这表明即使是DNA修复中的微小缺陷也可能产生长期的后果。

这些发现也引发了引人深思的问题：这些暂时性的DNA断裂是否有助于在单个神经元之间产生微妙的遗传差异？以及这些差异是否会影响神经发育或神经退行性疾病？

“这改变了我们对神经元基因组的看法，”Kengaku教授说，“所有神经元都源自相同的DNA，但DNA损伤和修复可以通过微小的机械旅程在单个神经元之间引入微小的遗传差异。其中一些历史可能就写入了基因组本身。”