加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员近期在《Nature Medicine》杂志上发表了一项重要研究。他们发现，在女性更年期过渡期间，血液中会涌现出16种与脑衰老相关的分子标志物。这些分子的变化受激素通量驱动，而非单纯取决于实际年龄。在老年女性中，这些中年生物标志物的高水平与较差的认知表现有关，并在几十年后使阿尔茨海默病（AD）的发病风险增加了15%。

长期以来，科学界一直在探寻为什么三分之二的阿尔茨海默病患者为女性，且这一性别差异无法完全通过女性平均寿命更长来解释。由于阿尔茨海默病隐匿的潜在神经病理学变化在临床记忆受损出现前数十年就已经开始积累，研究人员长期假设，中年时期的内分泌过渡可能是决定女性大脑健康的关键生物学转折点。

来自UCSF芬恩记忆与老龄化中心以及多伦多大学的科学团队评估了跨越40岁和50岁的80名女性。他们利用STAW+10（生殖衰老阶段工作坊+10）分期标准，评估了长达数年的内分泌通量，并使用多重免疫测定法测量了100多种反映神经退行性、炎症和神经血管过程的血液蛋白。最终，在这组筛选中，有16种分子在生殖阶段表现出协同变化：雌二醇下降与炎症：循环雌二醇水平的下降与全身炎症蛋白的升高相关；卵泡刺激素（FSH）升高与阿尔茨海默病级联：FSH的平行飙升伴随着与淀粉样蛋白和tau蛋白相关的阿尔茨海默病生物学直接相关的蛋白质增加。这些分子模式随后在英国生物样本库（UK Biobank）数据集的2800多名女性大型队列中得到了验证。

为了确定这些中年时期的变化是否会带来长期的神经系统后果，作者分析了涵盖近12000名60多岁和70多岁女性的四项纵向队列的档案数据。结果显示，表现出这16种血液标志物最高浓度的老年女性，其记忆和思维能力明显较差，患阿尔茨海默病的风险也增加了15%。此外，研究还揭露了其与临床更年期症状的直接联系：报告严重盗汗的女性，其炎症蛋白的升幅最为显著；而这种炎症特征在数十年后，依然能在那些回忆起中年时期经历过严重血管舒缩症状的老年女性体内被检测到。

有趣的是，对中年男性的初步分析显示出相似的分子特征，但男性是通过几十年的时间逐渐演变，而不是像女性那样经历急剧的内分泌过渡。这表明更年期可能充当了一种加速生物衰老的事件。该研究的第一作者、多伦多大学的Madeline Wood Alexander指出：“更年期是一个正常的生理过程，卵巢功能正常且寿命足够长的每个人都会经历。我们不希望将其视为一件坏事，而是将其视为一个更好地了解并可能改变女性大脑衰老生物学的机会。”

目前，研究团队正致力于将这16种分子的特征转化为常规的临床血液筛查，其功能类似于用于心血管疾病的中年血脂检查。为了扩大这项研究，资深作者Kaitlin Casaletto正在启动“纵向更年期项目”，该项目将通过高频抽血、多模态神经成像、可穿戴监测器和数字认知测试，全程追踪女性的更年期过渡。