由斯坦福大学科学家领衔的研究团队在癌症治疗领域取得重大突破。他们成功设计出一种新型小分子化合物，能够将原本驱动肿瘤生长的致癌蛋白直接转化为触发癌细胞死亡的“自毁开关”。这一创新策略不仅深化了团队多年来对“化学诱导邻近性”（chemically induced proximity）技术的研究，未来还有望扩展至其他类型的癌症及多种自身免疫性疾病的治疗。
“我们正尝试从本质上用癌症自身的致癌机制来对抗它——捕获癌症的驱动力，然后对其进行分子重编程，以激活细胞的死亡机制。”该研究的资深作者之一、病理学教授Gerald Crabtree博士表示。该研究成果已发表在权威学术期刊《Cell》上。共同资深作者还包括化学与系统生物学教授Nathanael Gray博士、分子与细胞生理学助理教授Stephen Hinshaw博士，以及MD安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤转化与实验室研究主任Michael Green博士。研究生Meredith Nix和博士后Sai Gourisankar博士为论文的共同第一作者。
BCL6如何帮助淋巴瘤细胞生存
弥漫性大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（一种血癌）中最常见的类型。在许多病例中，该疾病由一种名为BCL6的蛋白质驱动。在健康的免疫细胞中，BCL6会附着在DNA上，并暂时关闭那些本应阻止细胞生长或启动细胞死亡的基因。这种暂时的抑制赋予了免疫细胞在免疫反应期间进行增殖所需的时间。一旦免疫威胁过去，其他蛋白质会修饰BCL6，使其失去对这些基因的沉默能力。随后，多余的免疫细胞可以通过细胞凋亡（一种程序性细胞死亡的受控形式）死亡，从而使机体能够在不引起炎症或损害邻近组织的情况下清除不需要的、受损的或癌变的细胞。
然而，当BCL6保持永久活跃状态时，问题便随之出现。在淋巴瘤细胞中，该蛋白会卡在“开启”位置，持续抑制与细胞死亡相关的基因，允许恶性细胞不断增殖。Crabtree、Gray及其同事的目标不仅是简单地解除这种抑制，而是要将这些细胞死亡基因推向高度活跃的状态。为了实现这一目标，他们采用了化学诱导邻近性技术，利用化学连接将通常很少甚至不发生相互作用的分子拉拢到一起。
双面分子对致癌蛋白进行分子重编程
研究人员创造了一种名为TCIP3的分子，其功能有点像一把双面钥匙。“一端结合BCL6，”Nix解释道，“另一端则结合P300和CBP这两种蛋白质中的任意一种，它们负责向附近的蛋白质添加称为乙酰标记的化学标签。”当乙酰标记被添加到BCL6上时，该蛋白便失去了抑制其下游细胞死亡基因的能力。此外，P300和CBP还会在附近的组蛋白（帮助包装细胞内DNA的结构）上添加乙酰标记。这些修饰导致组蛋白放松了对DNA的束缚，从而为开启基因所需的转录因子打开了通道。
这与目前通过阻断或降解BCL6来发挥作用的现有药物产生了截然不同的效果。“我们不仅仅是在解除由BCL6带来的抑制，我们还在积极驱动这些细胞死亡基因的表达，这就是为什么我们能够获得非常强效的化合物，”Nix将这种差异比作“松开汽车刹车”与“踩死油门”的不同。
为什么TCIP3表现得像“分子胶水”
为了探究TCIP3为何如此高效，研究人员在原子水平上对该化合物进行了分析。他们将分子复合物结晶并暴露于X射线中，从而能够精确观察TCIP3是如何连接各个蛋白质的。结构分析揭示了一个意想不到的特征：一旦TCIP3将这些蛋白质拉近，它们彼此之间形成了几个额外的化学接触点。这些相互作用有助于稳定整个复合物，从而增强了这种杂合分子的效应，超出了研究人员最初的预期。
“我们通过结构研究和生物物理测量确定，TCIP3充当了一种分子胶水，将这些蛋白质锚定在一起，”Gourisankar说。利用这些结构信息，化学家们得以使该分子两半之间的连接变得更加刚性，这有助于保持有利的相互作用，而不是允许分子发生柔性弯曲并损失能量。最终得到的TCIP3化合物能够在极低浓度下杀死在实验室中培养的淋巴瘤细胞。
小鼠体内的淋巴瘤肿瘤消失
随后，研究团队在植入了人类淋巴瘤细胞的小鼠模型中测试了TCIP3。在允许这些细胞发展成肿瘤后，研究人员每天两次对动物进行TCIP3治疗。“到第11天，经TCIP3治疗的肿瘤完全消失了，而对照动物体内的肿瘤依然存在，”Nix说。接受治疗的小鼠没有表现出明显的毒性迹象，血液检测也未显示炎症信号的增加。同时，TCIP3还消除了生发中心——即严重依赖BCL6且代表淋巴瘤中异常细胞来源的快速分裂免疫细胞簇。
这一效果指向了该技术的另一个潜在应用方向。生发中心细胞在某些自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎和重症肌无力）中也发挥着重要作用。基于这一联系，研究人员认为，与TCIP3类似的分子最终也可以被探索用于治疗这些疾病。
重编程癌症的更广泛策略
尽管TCIP3距离临床人体应用尚有一段距离，该化合物仍需进一步的化学优化并在更多动物物种中进行测试，但其背后的宏观策略展现出巨大的潜力。研究人员正致力于利用双价（或双头）分子来重定向癌症驱动蛋白的活性，而非仅仅阻滞它们。他们目前正在寻找其他可能容易受到同类型分子匹配影响的促癌蛋白。“这可能是解决癌症中我们希望激活的基因所控制的其他细胞死亡抑制因子或转录因子的一种强有力的方法，”Nix说道。来自MD安德森癌症中心和AI驱动的药物发现平台Deep Origin的研究人员也为本项研究做出了贡献。
Authors: Meredith Nix, Sai Gourisankar, Stephen Hinshaw, Michael Green, Nathanael Gray, Gerald Crabtree.