根据近期发布的一系列预印本研究，高信度的自闭症关联基因名单已大幅扩展至 253个。这些新研究不仅更新了基因名单，还深入探讨了这些基因与其他神经精神疾病的关系及其共同参与的生物学通路。
在一项配套的预印本研究中指出，带有与自闭症或更广泛的神经发育障碍相关的新生罕见变异（de novo variants）的基因，在生物学角色和关联细胞类型上存在显著差异。而另一项研究则表明，与在人群中单个影响微小的常见变异不同，这其中一小部分变异对个体的自闭症遗传易感性具有巨大的决定性影响。
这项最新工作建立在同一团队 2022 年发表的一项里程碑式研究基础之上。当时该团队通过对约 20,000 名自闭症患者的罕见编码变异进行测序，识别出了 72 个基因。早期研究发现，这些基因可分为自闭症特异性或更广泛的神经发育障碍相关基因，且这两组基因与神经元发育的不同阶段相关：同时与自闭症及广泛神经发育障碍相关的基因在未成熟神经元中表达更强，而自闭症特异性基因则富集于成熟的兴奋性神经元中。
在新研究中，研究人员对来自自闭症测序联盟（Autism Sequencing Consortium）及其他三个主要队列的 62,429 名自闭症患者的外显子组序列进行分析，最终鉴定出 253 个包含自闭症新生变异的基因。哈佛医学院神经学教授、该预印本研究的共同研究者 Michael Talkowski 表示，更庞大的数据集揭示了自闭症与其他神经系统疾病之间强大的基因重叠模式。这极大地激发了研究人员去深入理解究竟是什么驱动了这些关联，并导致了这些跨疾病的遗传相似性。
Talkowski 及其同事进一步探究了这些自闭症相关基因与精神分裂症、双相情感障碍、癫痫及其他神经发育障碍之间的关联。研究发现，根据与其他疾病的重叠情况，这些基因可被归为六个簇。与单纯自闭症或自闭症伴精神分裂症相关的基因，相比于那些更广泛涉及一般神经发育障碍的基因，更少携带新生变异。
研究还发现，这六个簇根据其对自闭症的特异性，也可进一步归纳为两大广泛类别，且这两组基因富集不同的功能：突触组装（Synapse assembly）在自闭症特异性基因中更为常见，而转录调控（Transcriptional regulation）则在与更广泛疾病相关的基因中高度富集。
这两组基因在发育预后上也存在差异：携带多效性基因罕见变异的儿童更有可能表现出发育迟缓，且较少能达到正常的发育里程碑；相比之下，携带自闭症特异性基因变异的儿童表现则有所不同。
不过，Broad 研究所医学与群体遗传学项目联席主任 Mark Daly 指出，这些基因簇具有概率性，但并非完全预测性。我们目前还无法仅凭个体基因检测结果准确预测患者的临床轨迹。
即便如此，未参与该工作的加利福尼亚大学洛杉矶分校精神病学与生物行为科学教授 Carrie Bearden 认为，这些发现为不同的“自闭症亚型”提供了具体的信息。理解这些遗传簇如何与不同的医疗预后相对应，“是一项非常重要的贡献。”
第二项预印本研究发现，总体而言，这 253 个自闭症关联基因似乎收敛于三个核心生物学过程：基因组调控、神经发育和突触功能。这些基因在后顶叶皮层以及某些特定类型的发育中神经元（包括新生兴奋性神经元、未成熟中间神经元和正在成熟的大脑内侧端脑神经元）中表达最为强烈。
自闭症特异性基因倾向于与未成熟的中间神经元相关，而涉及更广泛神经发育障碍的基因则在兴奋性神经元中表现出更强的富集。
圣迭戈家庭健康中心劳拉·罗德里格斯研究所医学主任 Aaron Besterman（未参与该研究）表示，这些发现为一个多样化的基因集如何共同导致自闭症提供了一个清晰连贯的图景。尽管先前的研究已经认识到基因调控和突触生物学是相关基因的关键功能，但这项新工作“勾勒出了一幅更详细的图景，展示了发育调控因子如何将这些过程连接起来——例如，通过控制那些后来帮助神经元进行交流的基因。”
在第三项预印本研究中，研究团队利用来自 38,680 名自闭症患者及其父母、非自闭症同胞的遗传数据，对新生编码变异的影响进行了建模。研究发现，新生变异占人类自闭症遗传易感性变异的 3.4%。在携带自闭症自发变异的人群中，这其中一半的方差（约 1.7%）可以仅由 15 个基因解释，其中大多数与严重的神经发育障碍相关。
研究还发现，大约 7% 的自闭症患者携带预测会增加患病可能性的自发变异。具有最强效应的变异往往发生在受约束的基因（即在普通人群中表现出极少变异的基因）中，其中最受约束的 20% 基因约占由新生变异引起的遗传可能变异的 90%。
模型预测，仍有许多自闭症相关基因尚未被发现，约占与该病强相关基因的 25%。预测分析还表明，未来基因发现的速度将取决于数据来源：如果分析中纳入伴有智力障碍的自闭症患者，新自闭症相关基因的发现速度将会更快。
德克萨斯大学西南医学中心神经科学副教授 Maria Chahrour 认为，这些发现表明研究人员可以通过优化新遗传数据的来源来最大化基因发现效率，“这对于未来研究的设计来说是一个实用且有用的发现。”尽管 Chahrour 未参与该预印本，但她曾开展过东非自闭症儿童遗传学队列的相关研究。
Chahrour 指出，尽管关联基因名单不断增加，但大多数自闭症患者仍然无法用罕见变异来解释，这凸显了持续投资于构建大规模遗传数据库以及更加关注基因与环境相互作用的必要性。“我们还应该专注于提高队列中的祖先多样性，以缩小识别新变异的差距。”