近日，西奈山伊坎医学院的研究团队在《Cell》和《Cell Stem Cell》杂志上发表了两项突破性研究，揭示了阿尔茨海默病（AD）的主要遗传风险因子——APOE4如何主动驱动脑血管退行性变及毒性蛋白积聚。这项研究表明，脑血管受损并非AD晚期的被动后果，而是一个由APOE4驱动的、可通过药物干预逆转的活跃病理过程。

血管纤维化的逆转策略

在发表于《Cell》的研究中，研究者构建了人脑血管单细胞转录组图谱。分析发现，APOE4会促使血管周细胞发生病理性“转分化”，将其转化为疤痕性肌成纤维细胞。这种改变不仅导致血管纤维化，还加速了淀粉样蛋白在血管周围的沉积。研究通讯作者Joel W. Blanchard博士指出，抑制TGF-β信号通路可显著阻断这一过程，在老年小鼠模型中，该疗法成功恢复了周细胞覆盖率，抑制了纤维化并减少了血管周围的淀粉样蛋白沉积，展示了保护脑血管完整性的临床潜力。

胶质细胞废物清除功能障碍

在发表于《Cell Stem Cell》的姊妹研究中，团队利用自主研发的“miBrains”3D人脑组织模型深入探讨了神经退行性疾病的病理演变。该模型利用人类诱导多能干细胞（iPSCs）分化，整合了神经元、少突胶质细胞、胶质细胞及功能性血管网络，高度还原了人脑生理环境。研究发现，APOE4导致星形胶质细胞内胆固醇异常堆积，进而瘫痪了细胞的溶酶体废物清除系统。由于清除功能受损，毒性α-突触核蛋白（alpha-synuclein）在胞内积聚，并进一步扩散至邻近神经元。

miBrains模型的临床应用前景

“miBrains”平台不仅能模拟复杂的神经血管病理，且具备可冻存、高重现性和可扩展性，这为攻克AD、帕金森病及路易体痴呆等疾病提供了精准的药物研发平台。目前，研究团队正通过构建患者特异性的miBrains模型，探索针对胆固醇代谢及溶酶体功能的个性化诊疗策略，旨在弥合基因发现与临床治疗之间的鸿沟。