1998年，第一代靶向疗法的代表性抗肿瘤药物——美国Genentech公司开发的赫赛汀（Herceptin，通用名：曲妥珠单抗）获准上市。自上市以来，在HER2阳性乳腺癌患者中，赫赛汀展现出令人瞩目的治疗效果。与仅接受标准化疗的患者相比，使用赫赛汀的患者生存期显著延长，肿瘤生长得到有效控制。
为了开发赫赛汀，Genentech的研究人员深入研究了癌细胞的分子机制。他们发现，某些乳腺癌细胞表面过度表达HER2受体，这些受体一旦二聚化，就会触发信号级联反应，导致细胞失控增殖、化疗耐药、血管生成和肿瘤转移。
然而，赫赛汀并非万能，它仅对20%～25%的乳腺癌患者有效，这些患者的癌细胞表面超量表达HER2受体。此外，赫赛汀对其他癌症的疗效尚待验证。H·迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard），曾是Genentech赫赛汀研发团队的领导人，正是在他的极力争取下，赫赛汀研发计划才得以顺利进行。目前，他是Receptor BioLogix公司的首席执行官。这家公司位于南旧金山，毗邻Genentech总部，正致力于开发一种疗效优于赫赛汀的药物——戴默赛特（Dimercept）。
峰回路转
离开Genentech后，谢泼德在两家小型生物公司短暂任职，并担任过顾问。2003年，他重返受体研究领域。促使他回头的，是来自约翰·阿德尔曼（John Adelman）的电话留言。阿德尔曼是俄勒冈健康与科学大学沃勒姆研究所的教授，曾与谢泼德在Genentech共事。留言中提到一种新蛋白，可能是乳腺癌的克星。起初谢泼德将信将疑，但最终被说服。
阿德尔曼介绍了盖尔·克林顿（Gail Clinton）实验室的发现。该实验室找到了一种候选药物，具有令人振奋的特性。20世纪90年代末，克林顿实验室的研究生约尼·多尔蒂（Joni Doherty）发现了一种特殊形式的HER2蛋白。尽管克林顿和阿德尔曼最初认为这是一种实验假象，但多尔蒂坚持研究，并测定了编码该蛋白的基因序列。
HER2是一种跨膜受体蛋白，包含胞外域、跨膜域和胞内域。测序表明，多尔蒂发现的蛋白与HER2胞外域的一部分相似，但缺少跨膜和胞内部分。更令人惊讶的是，该蛋白的一部分竟由内含子编码。传统上，内含子被视为“垃圾”DNA，但人类基因组计划揭示，内含子并非无用，其存在与否会影响基因表达。
多尔蒂的蛋白被命名为赫斯达汀（Herstatin），后改称戴默赛特（Dimercept），意为“拦截二聚化”。戴默赛特是一种假受体，可与HER受体结合，但不会发出信号，从而抑制二聚化。其分子中由内含子编码的氨基酸形成一个小“手臂”，与受体上的突起相互作用，阻止受体间结合，抑制信号级联。戴默赛特不仅对HER2有效，还对HER1、HER3和HER4有效。人体内自然产生这种蛋白，常见于胎儿肝脏和肾脏，推测在早期发育中起生长抑制作用。
戴默赛特能彻底抑制HER受体活性，理论上可弥补赫赛汀的不足，治疗其他乳腺癌患者以及肺癌、胰腺癌和脑癌等。阿德尔曼因此激动地联系谢泼德。
俄勒冈健康与科学大学未将戴默赛特许可给大型制药公司，因为此前与诺华公司合作开发格列卫（Gleevec）时，大学未获得任何收益。因此，学校授权阿德尔曼让谢泼德于2003年成立公司生产戴默赛特。谢泼德承担了任务并筹集了启动资金。
初战告捷
去年，Receptor BioLogix公司获利超过3300万美元。对于一家产品尚未进入临床试验的生物公司，这堪称奇迹。谢泼德的目标是让戴默赛特从实验室进入临床试验。
戴默赛特与赫赛汀虽都阻断HER2受体，但机制不同。赫赛汀是单克隆抗体，仅与一种抗原结合，需通过细胞培养生产并人源化以避免免疫反应。而戴默赛特源于人类自身，一般不会引发免疫反应。但戴默赛特的生产存在挑战：一批原料中仅20%～30%可用。谢泼德指出，戴默赛特分子中有15个二硫键，生产过程中易相互交缠，需重新设计分子结构以避免此问题。
除Genentech外，多家公司也在探索受体抑制方法。Genentech已启动奥密塔克（Omnitarg，帕妥珠单抗）的临床试验，该药可阻止HER2与其他HER受体的二聚化。戴默赛特的优势在于能阻断所有HER受体间的结合。但Genentech科学家马克·希利科沃夫斯基（Mark Sliwkowski）认为，HER受体倾向于与HER2配对，抑制HER2即可干扰其他受体。他还指出，戴默赛特的作用机制、表达、生理功能及治疗潜力缺乏数据支持，且单克隆抗体在体内维持更久，剂量和注射频率更低。
无论奥密塔克还是戴默赛特，阻止二聚化并不等于成功治疗癌症。加州大学洛杉矶分校的马克·皮格勒姆（Mark Pegram）教授对两种药物进行了小鼠实验，均展现出诱人前景，但需开发新技术以确定适用人群。
戴默赛特面临技术和临床应用的挑战。Receptor BioLogix拥有过硬的专利权，但Genentech可能采取行动捍卫自身利益。克林顿表示，Genentech科学家曾声称研究HER蛋白亚型未获结果。尽管竞争激烈，戴默赛特是唯一能与所有四种HER受体结合的药物。若达到预期效果，将造福大量癌症患者，并为公司带来数十亿美元收益。戴默赛特在小鼠中未显示毒性，计划于2008年开始临床试验。克林顿说：“大家唯有等候。对于人体试验，这是一次全新的体验。”
从20世纪70年代至今，谢泼德目睹了分子生物学的发展。他回忆道：“30年前，受体存在与否还是讨论的话题。”如今，受体已成为他们公司的名称。