艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的严重免疫缺陷疾病。HIV的生命周期包括：与免疫细胞结合、进入细胞、在细胞内复制繁殖、最后从细胞中释放。这一过程也是免疫细胞的“死亡周期”。开发抗HIV药物需要对每个环节有深入了解。十年前，蛋白酶抑制剂（protease inhibitors）作为抗“艾”先锋进入视野，通过抑制关键酶活性，阻断HIV复制。但HIV的耐药性迅速出现：2004年《艾滋病》杂志研究显示，美国76%的HIV阳性患者对一种或多种抗逆转录病毒药物产生耐药性。目前约有20种抗HIV药物，包括蛋白酶抑制剂和两类病毒RNA转录抑制药物。联合用药可破坏病毒复制并防止突变。美国国立卫生研究院的埃里克·弗里德（Eric Freed）指出：“鉴于HIV对蛋白酶抑制剂的耐药性增强，寻找干扰病毒复制的新方法成为首要任务。”

针对病毒生命周期的不同阶段，新型抗HIV药物研发正在推进。Panacos公司（位于美国马萨诸塞州沃特敦）受蛋白酶抑制剂启发，正在研发成熟抑制剂（maturation inhibitors）。这类药物以全新方式抑制HIV蛋白酶活性。正常情况下，HIV蛋白酶对病毒蛋白GAG进行剪切加工，使其包裹病毒RNA形成锥形衣壳（capsid）。普通蛋白酶抑制剂直接攻击HIV蛋白酶，而成熟抑制剂则封闭GAG上蛋白酶的结合部位，阻止正确加工，导致衣壳无法形成，病毒丧失感染能力。

寻找药物：从桦木酸到PA-457

Panacos公司寻找抗HIV药物的历史可追溯到10年前。上世纪90年代中期，美国波士顿生物医药公司与北卡罗来纳大学李国雄（Kuo-Hsiung Lee）教授合作，从传统中药中筛选抗HIV活性成分。在一株中国台湾草药中，李国雄实验室发现了桦木酸（betulinic acid），其抗HIV活性微弱。但将桦木酸分解后，一种化学修饰衍生物的抗HIV能力显著增强。Panacos首席执行官说：“桦木酸在微摩尔水平有作用，而衍生物在纳摩尔水平就能威胁HIV。”6年前，Panacos公司兼并了波士顿生物医药公司的HIV研究中心，将这种衍生物命名为PA-457。与紫杉醇不同，PA-457的制备不需要珍稀植物，可从常见悬铃木和白桦树中提取桦木酸，再经处理得到成品。

探明机理：PA-457的作用靶点

研究人员需要明确PA-457的分子机理。弗里德实验室与Panacos公司合作，发现PA-457在病毒复制后期（衣壳形成期）发挥作用。GAG在T细胞内合成，黏附到细胞膜，被蛋白酶剪切后形成衣壳。通过培养耐药性病毒株，研究人员发现PA-457的结合位点位于GAG蛋白上，是病毒蛋白酶的结合位点。位点突变后，PA-457无法抑制蛋白酶活性。这表明PA-457不是另一种蛋白酶抑制剂，而是以酶的作用底物（而非酶本身）为靶标。奥勒维（Allaway）说：“以底物为靶标会让很多人意想不到，作为第一个吃螃蟹的人，我们会拥有过硬的专利权。”HIV不会对PA-457迅速产生耐药性，因为其结合位点不易突变。

临床试验进展

在中期临床试验中，一组病人使用PA-457，另一组接受安慰剂。10天后，最高剂量（200mg PA-457）下，病毒浓度平均下降率达92%。但部分病人无效，下一期试验将考虑提高剂量。首席研究员杰弗里·M·雅各布森（Jeffrey M. Jacobson）说：“最重要的是，PA-457有治疗效果，我们不会放弃研究。”下一阶段将研究PA-457与其他药物的相互作用，这是抗HIV治疗的必需步骤。如果顺利，Panacos公司计划于2008年获得FDA批准上市。

其他抗HIV药物

PA-457并非唯一的成熟抑制剂。美国阿拉巴马大学和马里兰大学的研究人员发现一种有机小分子，可阻止衣壳亚单位结合，防止衣壳形成。此外，进入抑制剂（阻止HIV进入细胞）和整合酶抑制剂（抑制病毒DNA整合到宿主DNA）也在研发中。尽管疫苗可能是最佳武器，但研制疫苗并非易事。在没有疫苗的情况下，多种药物联合治疗仍是控制HIV的关键。