慢性疼痛不仅是组织损伤后的警示信号，更是一种复杂的病理状态，全球数亿患者深受其困扰。当前临床治疗主要依赖阿片类药物，但其成瘾风险和疗效限制亟需突破。近日，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）、哈佛医学院及波士顿儿童医院的国际团队在《科学转化医学》发表研究，揭示了慢性疼痛与肺癌之间意想不到的分子联系，并发现了一种具有临床转化潜力的药物。

BH4代谢通路：慢性疼痛调控的关键枢纽

研究团队此前证实，感觉神经元产生的四氢生物蝶呤（BH4）是神经病理性疼痛和炎症性疼痛的关键驱动因子。IMBA的Shane Cronin博士指出：“BH4浓度与疼痛强度高度相关，使其成为极具吸引力的治疗靶点。”为寻找降低神经元中BH4水平的药物，研究人员对1000种已获FDA批准药物进行了表型筛选，验证了可乐定和辣椒素等已知镇痛药机制，并发现了抗精神病药氟奋乃静（Fluphenazine）作为潜力重定位药物。

药物重定位：氟奋乃静的镇痛新用途

氟奋乃静作为传统抗精神病药，在实验中表现出显著镇痛效果，能够有效阻断受损神经中的BH4通路。在小鼠模型中，其镇痛剂量与人类治疗精神分裂症的低剂量相当，显示良好安全性。这一发现为开发非阿片类慢性疼痛疗法开辟了新路径。

慢性疼痛与肺癌的分子共鸣机制

研究进一步揭示BH4代谢通路与肺癌中常见的EGFR/KRAS信号通路存在关联。阻断EGFR/KRAS信号显著降低BH4水平，减轻疼痛敏感性。在KRAS驱动的肺癌小鼠模型中，基因敲除BH4通路关键酶GCH1显著降低肿瘤负荷并延长生存期。这表明慢性疼痛与癌症共享信号传导机制，未来针对该代谢轴的干预有望同时缓解癌症患者疼痛并抑制肿瘤进展。