来自哈佛医学院（HMS）和麻省总医院（MGH）的研究人员在乳腺癌、肝癌和其他多种癌症中发现了一种具有潜在促癌作用的基因——YAP。该基因能够转化人乳腺上皮细胞，为理解一种最初在果蝇中发现的细胞生长调控通路如何在人类癌症中发挥关键作用提供了新视角。研究结果发表于《PNAS》网络版。
“我们在乳腺癌细胞中筛选与肿瘤发生相关的DNA。确定这些潜在致癌基因，对研究正常细胞转化为癌细胞的新途径至关重要。”该文章的高级作者、来自HMS和MGH的Daniel Haber博士说。该研究由Haber实验室与HMS细胞生物学系Joan Brugge教授领导的实验室共同完成。
通过在BRCA1/p53基因缺失小鼠模型中进行的乳腺肿瘤微阵列分析，研究小组发现小鼠乳腺肿瘤中扩增的DNA区域仅包含一个已知基因——YAP。“在一些人类肿瘤细胞中也发现了相似的DNA扩增区域，但这些区域通常包含其他促进细胞生存的已知基因，”Haber说，“因此，YAP基因是否在这些癌症中起作用的问题在很大程度上被忽视了。通过排除这些扩增区域中的其他基因，我们能够专注于YAP作为候选研究对象。”
YAP基因最初在果蝇实验中引起关注，果蝇中的同源基因称为Yorkie（Yki），其功能是促进细胞分裂和细胞生存，并受Hippo（Hpo）、Salvador（Sav）、Warts（Wts）和Mats等基因调控。这些调控通路中任何一个基因发生变异或Yki基因过表达，都会导致果蝇眼睛或翅膀细胞的过度生长。这种促进细胞分裂和生存的偶联作用非常独特——其他促分裂基因如Myc，反而会促进细胞死亡。
“在癌症模型中，Myc基因就像用汽油驱动汽车前进，同时带有轻微刹车，当细胞分裂出现错误时能及时停下；而Yki基因的活化则像汽油驱动汽车前进的同时使刹车失效，这对癌细胞生长极为有利。”该文章第一作者、来自HMS细胞生物学系的Michael Overholtzer博士说。因此，这些在果蝇中发现的基因（Yki/YAP、Hpo、Sav、Wts和Mats）可能控制着人类癌症的新途径。
早期对YAP基因功能的研究并不支持其作为人类致癌基因的说法，因为它的过表达反而促进细胞死亡而非存活。然而，由于在小鼠乳腺肿瘤中发现了YAP基因扩增，Overholtzer及其同事决定在Brugge实验室开发的3D乳腺培养模型中研究YAP功能。该模型在三维蛋白基质上培养细胞，使乳腺细胞生长具有类似人类乳腺的结构。
利用3D培养，研究者证明YAP过表达显著改变了细胞侵入蛋白基质的行为，这种入侵行为通常与强促癌基因相关。进一步研究表明，在3D培养和其他分析中，YAP过表达既能激活细胞生长，又能抑制细胞死亡。此外，在实验室研究中，YAP过表达能够将非癌乳腺细胞转化为癌细胞，这通过YAP表达细胞在软琼脂上生长（一种衡量癌症潜能的实验）得到证实。与Overholtzer团队的工作同时，冷泉港的Scott Lowe博士实验室证明，在小鼠模型中YAP过表达可导致肝癌发生（Cancer Cell, July 2006），表明YAP确实是一种新致癌基因。
“我们下一步想了解YAP基因在人类细胞中如何受Hpo-Sav-Wts通路控制，”Overholtzer说，“虽然我们在小鼠乳腺肿瘤中发现了YAP扩增，但实际上YAP扩增子在人类癌症中普遍存在，如肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。因此，YAP基因可能在多种癌症的发生中起重要作用。”（生物通记者专稿）