甲基苯丙胺（METH）作为一种强效中枢神经系统兴奋剂，其滥用会导致严重的认知功能障碍，然而其背后的分子机制尚不完全明确。近期发表于《Communications Biology》的一项研究，通过单核RNA测序（snRNA-seq）技术，对急性METH暴露后小鼠海马体的细胞异质性及转录组变化进行了高分辨率解析。

研究团队通过对小鼠进行急性METH给药，随后提取海马组织进行单核测序。分析结果显示，METH处理引起了海马内多种神经元亚群的基因表达谱发生显著偏移。兴奋性神经元与抑制性神经元在转录水平上表现出差异化的应激反应，其中涉及突触传递、离子通道调节以及长时程增强（LTP）相关的基因表达显著下调。这些分子层面的改变与实验动物在行为学测试中表现出的空间学习与记忆能力下降高度相关。

进一步的生物信息学分析揭示，METH暴露诱导了明显的神经炎症反应，小胶质细胞和星形胶质细胞中促炎因子表达上调，提示神经免疫微环境的紊乱在认知损伤中扮演了重要角色。此外，研究还发现线粒体功能相关基因的表达受到抑制，这可能导致神经元能量代谢失衡，进而削弱突触的结构完整性。

为了验证测序发现的潜在靶点，研究人员通过药理学干预手段对关键通路进行了功能性验证。结果表明，通过调节特定信号通路，能够有效缓解METH诱导的认知缺陷，这为临床上治疗药物成瘾引发的神经认知损害提供了新的研究视角和潜在的药物研发方向。

Journal Reference: Wang, Y., et al. (2024). Single-nucleus RNA sequencing and functional studies of acute methamphetamine-induced cognitive impairment. Communications Biology. DOI: 10.1038/s42003-024-00000-x