维生素B2代谢物联手肿瘤内细菌：MR1-MAIT细胞轴或开启肺癌"通用型"免疫治疗新范式

肺癌肿瘤内部并非无菌的"净土"。越来越多的证据表明，定植于肿瘤微环境中的细菌群落与癌症的发生、发展及治疗响应密切相关。近日，约翰斯·霍普金斯Kimmel癌症中心及其Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的一项临床前研究揭示了一条此前鲜受关注的免疫激活通路：肿瘤内细菌在一种常见维生素代谢物——维生素B2（核黄素）衍生物的存在下，能够上调抗原提呈细胞表面的MR1蛋白，从而激活黏膜相关恒定T细胞（MAIT细胞），为肺癌免疫治疗开辟了全新思路。该研究发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。

MR1-MAIT轴：被忽视的先天免疫"快速反应部队"

当前主流的癌症免疫治疗，如免疫检查点抑制剂，主要作用于适应性免疫系统中的T细胞，通过解除"刹车"恢复其识别和攻击肿瘤细胞的能力。然而，MAIT细胞这一先天免疫细胞群体长期未获足够重视。约翰斯·霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授Franck Housseau博士指出：MAIT细胞通常在感染或组织损伤早期充当"先遣部队"，沿黏膜组织识别并清除威胁。黏膜是分隔机体与外界环境的保护性屏障，而肿瘤微环境中的免疫监视机制与黏膜免疫存在诸多相似之处。

MAIT细胞的激活依赖于MR1蛋白。MR1是一种由抗原提呈免疫细胞展示的分子，当检测到细菌、损伤或其他危险信号时，MR1会将相关抗原信息呈递给MAIT细胞，触发其快速应答。研究团队的核心假设是：能够产生维生素B2代谢物的细菌可以激活MAIT细胞。为验证这一假设，他们整合了人肿瘤微生物组测序、患者样本免疫细胞RNA测序以及细胞培养实验三种技术手段，结果却带来了意外发现。

意外发现：不产B2代谢物的肠球菌也能"借力"激活MAIT细胞

研究人员原本预期，只有具备合成维生素B2代谢物能力的细菌才能激活MAIT细胞。然而实验显示，一株不产生B2代谢物的肠球菌（Enterococcus）在研究人员向细胞培养体系中额外添加该代谢物后，同样能够强烈增强MAIT细胞的激活。这一结果提示，肿瘤相关细菌对免疫应答的调控并非简单地依赖自身代谢产物的直接供给，而是可能通过调节抗原提呈细胞上MR1的表达水平，间接影响肿瘤微环境中MAIT细胞的活化状态。

该研究第一作者、癌症免疫学家Pakhi Birla博士（其在Housseau与Drew Pardoll实验室攻读博士学位期间完成了这项研究）解释道："肿瘤相关细菌可能通过调控抗原提呈细胞上MR1的表达并激活肿瘤微环境中的MAIT细胞，来调节机体对肿瘤的免疫应答，从而产生抗肿瘤效应。"这一机制意味着，即便某些细菌本身不产B2代谢物，只要微环境中存在足够的代谢物，它们仍可能成为免疫激活的"帮凶"。

Birla还重新分析了Pardoll与约翰斯·霍普金斯医学院肿瘤学副教授Kellie Smith博士此前的一项研究数据。该研究涉及接受新辅助PD-1阻断免疫治疗的肺癌患者（即在主要治疗前给予免疫治疗）。分析发现，一名对治疗产生强烈响应的患者体内存在大量MAIT细胞，提示这些细胞可能参与了该患者的治疗应答。这一临床线索为临床前发现提供了重要佐证。

从机制到疗法：迈向"肿瘤不可知"的现货型免疫治疗

该研究汇聚了多个领域的专家：研究黏膜免疫学的Housseau、肿瘤免疫学与免疫治疗专家及Bloomberg~Kimmel研究所主任Pardoll、传染病学专家兼Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗教授Cynthia L. Sears博士，以及约翰斯·霍普金斯医学院癌症免疫学助理教授Fyza Y. Shaikh博士。这种跨学科协作模式为从微生物组到免疫治疗的转化研究提供了范本。

目前，研究团队已启动临床前研究，测试将B2代谢物直接注射到小鼠肺部肿瘤中能否激发免疫应答。他们同时计划探索是否能够通过工程化改造适应性免疫T细胞，使其识别MR1并利用该分子靶向肿瘤细胞。与当前通常针对个体患者特定蛋白定制的适应性T细胞疗法不同，靶向MR1的策略有望覆盖更广泛的患者群体。

Housseau对此寄予厚望："个体化免疫治疗非常昂贵且复杂，可能并非每位患者都能获得。但如果我们成功了，就可以发展出一个新概念：肿瘤不可知的、现货型疗法，适用于每一位患者。"这一愿景若能在后续临床研究中得到验证，将可能重塑肺癌乃至其他实体瘤免疫治疗的格局，让维生素B2这一廉价、安全的代谢物与肿瘤内细菌携手，成为撬动广谱抗肿瘤免疫的新支点。