流感大流行是由一种新型流感病毒在全世界范围内迅速传播引起的，通常会导致高发病率和高死亡率，并持续流行约2至3年。20世纪，三种新型流感病毒（H1N1、H2N2和H3N2）的出现引发了三次全球性流感大流行。本文详细回顾了这三次大流行的历史、特征和影响。

1918-1919年西班牙流感

西班牙流感由H1N1亚型流感病毒引起，很可能起源于携带H1N1变异株的禽类宿主。这是迄今为止感染人数和死亡人数最多的流感大流行，全球感染人数超过2亿，死亡人数约5000万至1亿，其中近一半为健康青壮年。大多数死亡病例发生在发展中国家，仅印度就有超过1000万人死亡。虽然早期估计死亡人数为2000万至4000万，但近年来的证据支持更高的数字。如果类似规模的流感发生在今天，死亡人数可能达到1.75亿至3.50亿。

此次大流行始于1918年春天，以一轮相对温和的“前驱”波出现，欧洲和美国相继报告疫情，主要集中在即将奔赴欧洲战场的新兵集训营中。关于起源地存在争议：一些研究者认为毒株源于美国堪萨斯州农村，然后传播至法国和欧洲；另一些则认为早在1918年2月，毒株已在美国中部各州流行；还有说法指出法国军营在1916-1917年间暴发的严重呼吸系统疾病（以发绀为特征）可能是西班牙流感的前体。但可以肯定的是，此次大流行并非起源于亚洲。

1918年秋天，第二轮高致病性流感冲击波迅速在全球蔓延，短短2个月内席卷全球。1919年和1920年虽有后续疫情，但规模远不及1918年秋天。西班牙流感最令人震惊的特点是健康青壮年中的异常高死亡率。通常季节性流感呈现“U”型年龄相关死亡率曲线（老年人和幼儿死亡率高），而西班牙流感则呈现“W”型曲线，15至34岁健康青壮年死亡率异常高，导致美国人均预期寿命缩短了10余年。此外，妊娠妇女的病死率高达23%至71%。

近期研究利用类似西班牙流感H1N1流行株的遗传学重组病毒在小鼠中进行实验，发现巨噬细胞活化产生的大量细胞因子可能导致肺损伤，提示过强的免疫应答诱导的“细胞因子风暴”可能是健康青壮年高致死率的原因。

1957-1958年亚洲流感

亚洲流感由H2N2亚型流感病毒引起，1957年2月下旬在中国首次发现，1957年夏天蔓延至南半球，同年6月传至美国。全球约100万人死亡。该毒株由禽H2N2亚型毒株和当时流行的人H1N1亚型毒株基因重组而成，其中3个基因来自野鸭H2N2毒株，其余5个来自人H1N1毒株。美国约有6.98万人死亡。此次大流行持续了3个流感季节，总体老年人死亡率最高，但在1957年第一个流感季节，近40%的死亡者年龄在65岁以下。

1968-1969年香港流感

香港流感由H3N2亚型流感病毒引起，1968年初在香港首次发现。该毒株由禽H3Nx亚型毒株和当时流行的人H2N2亚型毒株基因重组而成，其中2个基因来自禽类H3Nx毒株，其余6个来自人H2N2毒株。美国约有3.38万人死亡。此次大流行致死性较低，可能因为毒株只有血凝素抗原（HA）发生转变，而神经氨酸酶抗原（NA）未变。人群中已有的抗NA抗体虽不能预防感染，但可能减轻了疾病严重程度。此外，H3亚型毒株在19世纪末20世纪初曾在美国流行，一些老年人可能因过去暴露而存在保护性抗体，这解释了老年人死亡率较低的原因。