顺铂(CDDP)是口腔颌面鳞癌化疗中最常用的药物之一,但肿瘤细胞对其产生耐药性严重制约了疗效。基因芯片技术可高通量比较耐药与敏感细胞株的基因表达差异,为识别耐药生物标志物提供重要手段。
日本北海道大学医学研究所利用荧光差异显示和基因芯片技术,分析了头颈鳞癌顺铂耐药细胞株(KB/CDDP)与敏感细胞株的基因表达谱,并通过RNA印迹法验证。结果显示,耐药株中糖蛋白激素α-亚单位基因上调,而人叶酸受体基因和肿瘤相关抗原L6等膜蛋白编码基因下调。这表明鳞癌细胞顺铂耐药伴随糖蛋白激素和膜蛋白表达改变,这些基因产物可作为CDDP耐药的分子标记(Head Neck. 2003 Mar;25(3):187-93)。
密歇根大学以10株头颈鳞癌细胞株(SCCHN)为对象,研究了顺铂敏感性与遗传及基因表达的关系。对5株耐药和5株敏感细胞株进行比较基因组杂交、光谱染色体核型分析和基因芯片分析,并用免疫组化检测29例接受诱导化疗患者的MET表达(在敏感株中低表达)。结果发现,耐药株表现出明显的遗传不平衡和染色体异常;约60种基因在两组中差异表达,其中c-met低表达可作为非二倍体肿瘤对化疗完全响应的预测因子(Clin Cancer Res. 2004 Dec 15;10(24):8204-13)。
日本和歌山县立医科大学建立了口腔顺铂耐药细胞株Sa-3R(源自敏感株Sa-3,耐药性为7.5倍),利用含2201个口腔疾病相关基因探针的芯片比较两者表达。结果显示,Sa-3R中ABC转运子基因(MDR-1、MRP-1、MRP-2)以及FANCONI、GRP58、FLJ12089、SPINT-2上调,而FOSL1、MRPS27、PGK-1下调(Oncol Rep. 2005 Apr;13(4):709-14)。
韩国蔚山大学为鉴定调节顺铂敏感性的基因,采用基因芯片分析耐药与敏感细胞株表达谱,发现敏感株中丁酸盐响应因子(BRF1)表达升高。利用反义ODN抑制BRF1可降低细胞对顺铂的敏感性;BRF1高表达可降低cIAP2水平,增加caspase-3活性(Int J Cancer. 2005 Oct 20;117(1):32-40)。