神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD），其核心病理特征之一是RNA结合蛋白（如FUS）的异常聚集。FUS蛋白在细胞内通过液-液相分离（LLPS）形成凝聚体，然而，这种动态的液滴状态若发生异常相变，会演变为不可逆的纤维状聚集体，进而产生显著的细胞毒性。

为了深入解析这一过程，研究团队开发了一种多重神经退行性蛋白毒性分析平台。该平台能够高通量地筛选能够调节蛋白相变并缓解毒性的分子伴侣。实验数据表明，DNAJB6（DnaJ Heat Shock Protein Family (Hsp40) Member B6）在其中表现出极强的生物学活性。研究发现，DNAJB6并非简单地阻止FUS聚集，而是通过特异性结合，促进FUS形成一种无毒的凝胶态凝聚体。

通过体外重构实验与细胞内成像分析，研究人员证实，DNAJB6能够通过其特有的结构域，改变FUS凝聚体的物理化学性质，使其维持在一种高度动态且可逆的凝胶状态，从而避免了病理性纤维的形成。这种机制有效地降低了FUS在神经元中的沉积，保护了细胞的正常生理功能。

该研究不仅揭示了DNAJB6在维护蛋白质稳态中的核心作用，还为未来针对蛋白质相变异常的药物开发提供了重要靶点。通过调控分子伴侣的活性，有望在疾病早期干预FUS蛋白的异常演变，为ALS等神经退行性疾病的临床治疗带来新希望。

Journal Reference: Multiplex neurodegeneration proteotoxicity platform reveals DNAJB6 promotes non-toxic FUS condensate gelation and inhibits neurotoxicity, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-48675-z