Sandhoff病（SD）是一种严重的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，由HEXB基因突变导致β-氨基己糖苷酶（β-hexosaminidase）活性缺失，进而引发GM2神经节苷脂在神经元内的毒性积累。尽管造血干细胞移植（HSCT）在某些溶酶体疾病中显示出疗效，但其在Sandhoff病中的神经保护机制长期以来备受争议。

近期发表于《Nature Communications》的一项研究通过小胶质细胞置换（Microglial replacement）技术，精确解析了骨髓来源细胞在疾病进程中的作用。研究团队利用表达野生型β-氨基己糖苷酶的骨髓细胞，成功置换了Sandhoff病小鼠模型中受损的内源性小胶质细胞。实验数据表明，这些植入的骨髓源性小胶质细胞能够有效分泌具有活性的β-氨基己糖苷酶，并将其通过溶酶体胞吐作用或细胞间转运传递给受损的神经元。

核心实验发现：研究人员观察到，仅当小胶质细胞能够产生并分泌足量的β-氨基己糖苷酶时，神经元的病理表型才得到显著改善。通过对比实验发现，无法分泌该酶的置换细胞并不能阻止神经元内GM2神经节苷脂的积累，这证实了骨髓源性β-氨基己糖苷酶的酶活性是维持神经元存活与功能的核心要素。此外，研究还揭示了小胶质细胞在清除神经元代谢废物方面的协同作用，为理解神经炎症与溶酶体功能障碍之间的复杂关联提供了新视角。

这项研究不仅阐明了Sandhoff病中神经元死亡的分子机制，还为临床上优化造血干细胞移植策略提供了重要参考。通过基因编辑增强骨髓来源细胞的酶分泌能力，或将成为未来治疗此类致死性神经退行性疾病的突破性方向。

Journal Reference: Hsieh, Y.C., et al. Microglial replacement in a Sandhoff disease mouse model reveals myeloid-derived β-hexosaminidase is necessary for neuronal health. Nat Commun 15, 1234 (2025).