一项发表于《通讯生物学》的研究通过整合结构生物学方法，表征了人重组LRP2胞外域及其与LRPAP1的复合物，鉴定出三个额外的LRPAP1结合位点。值得注意的是，其中两个位点与配体结合区域重叠，表明LRPAP1可能调控LRP2的配体结合活性。此外，研究还发现了LRP2家族中独特的LRPAP1-LRP2相互作用位点，以及位于LRP2-LRPAP1界面上的致病性LRP2突变。这项研究重新定义了LRP2-LRPAP1相互作用的图谱，为其临床和功能作用提供了新见解。

LRP2与LRPAP1的生物学意义

LRP2（巨蛋白）是一种内吞受体，参与多个器官的稳态维持。LRPAP1（受体相关蛋白1）与LRP2相互作用，但其调控作用此前尚不明确。过去的研究表明单个LRPAP1分子通过补体型重复序列与LRP2结合，但LRP2中许多此类结构域在复合物中似乎未被占据。本研究首次证明多个LRPAP1拷贝可以结合LRP2，揭示了一种更复杂的调控模式。

结构与功能启示

研究团队通过冷冻电镜、交联质谱等技术，揭示了LRP2与LRPAP1之间多价相互作用的分子基础。新发现的结合位点中，有两个位于LRP2的配体结合区，提示LRPAP1不仅作为分子伴侣协助LRP2折叠和运输，还可能通过竞争性结合直接调控LRP2与其多种配体的相互作用。此外，研究还鉴定了多个位于相互作用界面上的致病性LRP2突变（与Donnai-Barrow综合征等疾病相关），为理解这些突变的病理机制提供了结构基础。

参考文献

Ramanadane, K., Coscia, F. et al. (2026). Integrative structural analysis of the human LRP2–LRPAP1 complex reveals multiple regulatory sites. Communications Biology. DOI: 10.1038/s42003-026-09996-y

该研究通过整合冷冻电镜（cryo-EM）、交联质谱（XL-MS）和AlphaFold结构预测，解析了人源LRP2胞外区与LRPAP1的复合物结构，发现LRP2上存在多个LRPAP1结合位点，其中两个位于已知配体结合域，提示LRPAP1可能通过竞争性结合发挥调控功能。研究还定位了与疾病相关的LRP2突变位点，揭示了其潜在致病机制。研究团队来自Human Technopole（意大利）等机构。