2025年12月19日，《自然-神经科学》发表的一项研究，揭示了动物如何在温暖环境中主动调整昼夜节律以优化行为。研究者发现，当环境温度超过约26℃并持续约24小时后，果蝇大脑中的关键时钟神经元会通过一个由Lim1转录因子介导的信号通路，主动加速自身的分子时钟，从而使果蝇在清晨更早醒来。这一机制首次阐明，生物钟的速度并非绝对恒定，而是可以被温度信息“微调”，以实现行为的温度适应性，且这一过程并未破坏生物钟计时的可靠性。

昼夜节律是生物体适应地球自转周期的内在计时系统，其核心特征之一是温度补偿——即便环境温度变化，生物钟的周期（约24小时）也能保持相对稳定，确保生理和行为活动不会因冷热而失准。然而，一个长期存在的悖论是：尽管生物钟本身受到温度补偿，但动物的实际行为节律（如夏季早醒、冬季晚起）却会随季节温度变化而显著调整。这种行为的可塑性是如何在稳定的时钟系统上实现的，其神经机制一直未被破解。

来自哈佛医学院的研究团队，利用果蝇这一经典的昼夜节律模式生物，通过精细的行为学分析、活体神经元钙成像和基因操控，解开了这一谜题。

温暖加速行为节律：源于时钟本身的加速

研究者首先系统地观察了果蝇在不同恒定温度（20°C、25°C、30°C）下的运动节律。结果显示，随着温度升高，果蝇在恒定黑暗条件下的内源性活动-休息周期显著缩短——从20°C的约24.5小时缩短至30°C的约23.5小时。这意味着，温暖环境直接加速了驱动行为的核心生物钟。

通过对表达核心时钟蛋白PERIOD（PER）的神经元进行观察，研究者发现，在30°C环境下，关键起搏器神经元（s-LNvs和LNds）中的PER蛋白振荡周期确实变短了，其峰值相位提前。这首次在分子水平上证实，温度信息能够主动调节起搏器时钟的速度，且这种调节并非通过干扰核心的温度补偿机制，而是通过一个平行的、可调节的输入通路来实现。

Lim1：将温度信号转化为时钟加速的分子开关

那么，温度信号是如何被时钟神经元读取并转化为时钟速度变化的？通过对不同温度下时钟神经元转录组的分析，研究者锁定了转录因子Lim1。Lim1在果蝇的DN1p等时钟神经元中表达，且其蛋白水平随温度升高而显著增加。

关键的因果证据来自基因操控实验：

• 敲低时钟神经元中的Lim1：在30°C环境下，果蝇的行为节律不再加速，其PER蛋白的振荡周期和相位保持在25°C的水平。这导致果蝇在温暖环境中无法实现“早醒”，睡眠时间延长。
• 在25°C下过表达Lim1：即使环境温度未变，仅凭Lim1的过表达，就足以加速PER时钟并缩短行为周期，模拟出30°C下的效应。

这表明，Lim1是温度信息汇入生物钟、调节其速度的核心枢纽。温度升高上调Lim1，Lim1再驱动时钟加速。

上游温度感知：TRPA1热传感器

Lim1的上游是什么？研究发现，这一过程依赖于果蝇的TRPA1热敏感通道。在TRPA1突变体中，升温无法再上调Lim1水平，也无法加速行为节律。TRPA1在温度感知神经元（非时钟神经元）中表达，提示存在一个从外周热感知神经元到中央时钟神经元的神经环路，将环境温度信息传递给Lim1。

下游输出：增强DN1p神经元晨间兴奋性

Lim1加速时钟后，如何将“早醒”的指令传递给运动系统？研究者将目光投向了DN1p时钟神经元——它们是连接起搏器与睡眠-觉醒输出环路的关键节点。

钙成像实验显示，Lim1通过调控时钟速度，特异性地增强了DN1p神经元在清晨（主观黎明前后）的兴奋性。敲低Lim1则消除了这种晨间兴奋性的增强。电生理和药理学证据进一步表明，Lim1通过抑制SK钙激活钾通道的表达来提升神经元兴奋性。过表达显性负效应的SK通道，能够完全阻断Lim1过表达引起的行为周期缩短效应。

从机制到意义：季节适应性的神经基础

为了验证这一机制在更自然情境下的作用，研究者将果蝇置于模拟春季和夏季的光照与温度循环中。结果显示，在“夏季”条件下，Lim1的活性对于果蝇提前清晨活动高峰、避开正午高温至关重要。敲低Lim1的果蝇无法做出这一适应性调整，其活动模式仍停留在“春季”模式。

这项研究描绘了一幅完整的信号转导图景：环境升温 → TRPA1热传感器 → 时钟神经元内Lim1水平升高 → Lim1抑制SK通道 → DN1p神经元晨间兴奋性增强 → PER时钟加速 → 清晨提前觉醒。

总结与展望

这项研究从根本上革新了我们对生物钟温度适应性的理解。它表明，生物钟的温度补偿机制并非一个将时钟速度绝对锁死的刚性系统，而是为一个可受环境调节的、灵活的速度控制模块留出了空间。Lim1介导的时钟加速机制，使得动物能够在保持24小时节律基本框架的同时，根据长期温度线索“微调”自身的行为相位，从而更好地适应季节性变化（如提前活动以避开夏季午后的高温）。

从演化角度看，这一机制在哺乳动物中可能也是保守的——Lim1的同源基因Lhx1同样表达于哺乳动物视交叉上核（SCN）的时钟神经元中，并已被证明参与昼夜节律的维持。因此，这项在果蝇中的发现，为我们理解包括人类在内的哺乳动物如何适应季节更替、以及为何某些个体（如携带特定时钟基因突变的睡眠时相延迟综合征患者）对环境变化的适应性较差，提供了全新的分子框架和潜在的研究靶点。

参考文献：
Liu, Z., Xie, D., Zhang, S.X. et al. Behavioral adaptation to warm conditions via Lim1-mediated acceleration of neuronal clocks. Nat Neurosci 29, 374–386 (2026).