2025年12月30日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次揭示了大脑内源性大麻素（eCB）系统中两种主要配体——2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）与花生四烯酸乙醇胺（AEA，即“快乐素”）——在功能上的根本性分工：2-AG作为神经元的“专用信使”，介导经典的突触抑制；而AEA则作为星形胶质细胞的“专属信号”，触发对邻近突触的增强效应，并驱动一种关键的学习记忆范式。这一发现解开了该领域一个长期存在的谜题：为何大脑需要两套看似平行的内源性大麻素信号系统。
内源性大麻素系统是调节突触传递、可塑性及脑功能的关键信号通路。经典观点认为，突触后神经元在强烈活动后释放eCBs，它们作为“逆行信使”穿过突触间隙，激活突触前膜上的大麻素CB1受体（CB1R），从而抑制神经递质释放——这一过程被称为去极化诱导的兴奋性抑制（DSE）。然而，与此模型相悖的是，eCBs还能通过激活星形胶质细胞上的CB1R，触发胶质细胞释放胶质递质，进而增强邻近突触的活动。一个根本性的矛盾由此产生：由同一种神经元活动释放的eCB，如何能同时在同一突触介导抑制，又在邻近突触介导增强？两种内源性配体（2-AG和AEA）的存在，是否正是解决这一悖论的关键？
来自明尼苏达大学和西班牙巴勃罗·德·奥拉维德大学的研究团队，利用海马脑片的电生理记录、新型基因编码荧光探针、细胞类型特异性基因敲除小鼠以及药理学工具，对这一问题进行了精妙的解耦。
各司其职：2-AG主“抑”，AEA主“扬”
研究者首先在CA1锥体神经元上重现了经典现象：短暂的突触后去极化，在受刺激的“同源突触”上引发DSE（抑制），同时在未受刺激的邻近“异源突触”上引发侧向增强（e-SP）。通过一系列精准的药理学和基因干预，他们揭示了两种eCB的分工：
- 抑制2-AG合成：使用DAGLα敲除小鼠或DAGL抑制剂（THL），DSE被完全阻断，但e-SP不受影响。这表明，2-AG是介导同源突触抑制的专属信号分子。
- 抑制AEA合成：使用NAPE-PLD敲除小鼠或其抑制剂（LEI-401），e-SP被彻底废除，而DSE依然完好。这表明，AEA是触发异源突触侧向增强的专属信号分子。
通过使用新型基因编码的荧光探针（eCB2.0），研究者进一步在体感皮层和背侧纹状体中也验证了这一分工模式，提示这可能是大脑中普遍存在的组织原则。
精准对话：2-AG对神经元，AEA对星形胶质细胞
两种eCB如何实现功能分离？答案在于它们的目标细胞截然不同：
- 2-AG直接作用于神经元：实验显示，DSE在星形胶质细胞特异性Cnr1（编码CB1R）敲除小鼠中完全正常。这表明，介导DSE的CB1R位于神经元上。
- AEA通过星形胶质细胞中介：相反，在星形胶质细胞Cnr1敲除小鼠中，e-SP完全消失，且星形胶质细胞内的钙信号也无法被AEA所触发。这证明，AEA必须通过激活星形胶质细胞上的CB1R，引发胶质细胞钙活动，才能实现对异源突触的增强。
协同奏效：AEA-星形胶质细胞轴驱动STDP长时程增强
这种精细的分工在更复杂的突触可塑性中是否依然成立？研究者检测了脉冲时间依赖可塑性（STDP）——一种被认为与学习和记忆密切相关的长时程增强（t-LTP）范式。
结果显示，t-LTP的诱导同样依赖于AEA-星形胶质细胞信号轴：在NAPE-PLD敲除小鼠或用LEI-401抑制AEA合成后，t-LTP被完全阻断。相反，抑制2-AG合成（DAGLα敲除或THL处理）则对t-LTP没有影响。此外，t-LTP也依赖于星形胶质细胞的钙活动。这些结果确立了AEA作为t-LTP的“守门人”角色，而2-AG在此过程中并非必需。
总结与展望
这项研究从根本上重塑了我们对内源性大麻素信号系统的理解，将其从一个相对模糊的调控网络，转变为由两种配体、两条通路、两个靶细胞、两种功能输出构成的、泾渭分明的“双轨制”信号体系：
- 2-AG通路（神经元-神经元）：突触后释放2-AG → 激活突触前神经元CB1R → 同源突触抑制（DSE）。这构成了一个局部的、快速负反馈环路，用于精细调控突触强度。
- AEA通路（神经元-星形胶质细胞-神经元）：突触后释放AEA → 激活星形胶质细胞CB1R → 星形胶质细胞钙信号 → 释放胶质递质 → 异源突触侧向增强（e-SP）及t-LTP。这构成了一种空间上更广泛的、正反馈性质的协调机制，可能用于增强相关突触群的活动，以支持学习和记忆。
这一发现为理解大脑如何利用同一套受体系统（CB1R）实现截然相反的突触调控（抑制与增强）提供了巧妙的解答。它不仅深化了我们对突触可塑性基本机制的认识，也为开发更具选择性的神经精神疾病治疗药物（例如，特异性靶向2-AG或AEA合成通路，而非广泛作用于CB1R）提供了全新的策略和靶点。未来的研究可进一步探索这种分工在不同脑区、不同行为范式以及疾病状态下的动态变化。
参考文献：
Noriega-Prieto, J.A., Falcón-Moya, R., Noeker, J.A. et al. Distinct endocannabinoids specifically signal to astrocytes or neurons in the adult mouse hippocampus. Nat Neurosci 29, 445–454 (2026).