2025年11月6日，《自然-神经科学》发表的一项临床影像学研究，首次在活体人类大脑中证实，小胶质细胞的激活是β-淀粉样蛋白（Aβ）驱动星形胶质细胞反应性、并最终导致tau蛋白病理扩散和认知障碍的关键“开关”。研究指出，只有在存在小胶质细胞激活的情况下，Aβ病理才会显著引发星形胶质细胞的反应，并启动下游的神经退行性级联反应。
在阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，Aβ斑块和tau蛋白缠结是两大核心标志。然而，越来越多的证据表明，单纯的蛋白opathy不足以完全解释临床病程的异质性，神经炎症在其中扮演着至关重要的“放大器”或“调节器”角色。特别是，作为大脑中两种主要的免疫细胞，小胶质细胞和星形胶质细胞如何交互作用以响应Aβ病理，并驱动疾病进展，一直是领域内亟待阐明的核心问题。
来自加拿大麦吉尔大学和巴西南里奥格兰德联邦大学的联合团队，利用多模态正电子发射断层扫描（PET）成像和体液生物标志物，对101名跨越AD临床谱系的个体进行了系统评估。
研究设计：多模态活体成像精准锁定细胞对话
研究者巧妙地结合了多种前沿技术，在活体人脑中同时观测三种关键病理过程：
- Aβ病理：使用[18F]AZD4694 PET示踪剂评估Aβ斑块沉积。
- 小胶质细胞激活：使用[11C]PBR28 PET示踪剂，靶向小胶质细胞线粒体膜上的TSPO蛋白，作为小胶质细胞激活的活体标志。
- 星形胶质细胞反应性：通过检测血浆GFAP（胶质纤维酸性蛋白）水平来评估。GFAP是星形胶质细胞活化的经典标志物，可从外周血中灵敏检测。此外，研究还评估了血浆p-tau217（tau蛋白磷酸化）和tau PET（[18F]MK-6240），以追踪tau病理的扩散，并结合临床认知评估。
核心发现一：Aβ驱动星形胶质细胞反应性依赖于小胶质细胞的“许可”
研究的关键发现是：Aβ沉积与血浆GFAP升高之间的关联，高度依赖于小胶质细胞的激活状态：
- 小胶质细胞激活阳性（MA+TSPO）个体：Aβ负荷与血浆GFAP水平呈强正相关，表明Aβ能有效触发星形胶质细胞反应。
- 小胶质细胞激活阴性（MA-TSPO）个体：Aβ负荷与GFAP水平无显著关联，提示仅凭Aβ沉积本身不足以激活星形胶质细胞。
这一效应在全脑多个皮层区域（尤其是额叶、顶叶、颞叶和扣带皮层）均得到验证。更关键的是，使用另一个独立队列（WRAP/TRIAD）的脑脊液sTREM2（另一种小胶质细胞激活标志物）进行分析，结果完全一致，强有力地证明了该发现的稳健性和普适性。这为Liddelow等人2017年在《自然》发表的经典动物实验结论提供了首个活体人类证据，即激活的小胶质细胞通过分泌IL-1α、TNF和C1q等因子，是诱导神经毒性反应性星形胶质细胞产生的必要条件。
核心发现二：胶质细胞协同作用，共同驱动tau病理与认知衰退
研究进一步探究了这一“胶质细胞对话”的下游后果。结构方程模型分析揭示了两条清晰的病理路径：
- 在MA-TSPO个体中：Aβ仅能直接驱动tau磷酸化和聚集，但这一路径与认知障碍的关联较弱，模型拟合度差。
- 在MA+TSPO个体中：Aβ病理通过一个串联级联反应最终导致认知损害：Aβ → 小胶质细胞激活（许可） → 星形胶质细胞反应性（GFAP升高） → 促进tau蛋白过度磷酸化（p-tau217升高） → 驱动tau蛋白聚集（tau PET信号增强） → 最终导致认知功能下降。该模型能解释高达76%的认知损害变异，且拟合度极佳。
这表明，小胶质细胞激活状态下的星形胶质细胞反应性，是连接Aβ与tau病理、并驱动临床症状出现的关键“桥梁”或“加速器”。血浆GFAP和p-tau217的联合变化，可能预示着疾病正进入快速进展期。
总结与展望
这项研究首次在活体人类中描绘了一幅清晰的、以神经炎症为核心的AD病理演进图景。它确立了小胶质细胞激活是Aβ发挥其致病性、动员星形胶质细胞并推动tau病理扩散的关键“上游开关”。
这一发现具有重大的临床转化意义：
- 精准预后标志物：同时评估小胶质细胞激活（如TSPO PET或sTREM2）和星形胶质细胞反应性（血浆GFAP），可能比单独使用任一指标，能更精准地识别出那些处于Aβ阳性但尚未出现tau病理快速进展的“高风险”个体。
- 新型治疗策略：研究为靶向神经炎症的AD治疗提供了强有力的理论依据。未来针对AD的免疫调节疗法，可能需要同时考虑调控小胶质细胞和星形胶质细胞的双重策略，例如，在抑制小胶质细胞有害激活的同时，阻断其诱导星形胶质细胞向神经毒性表型转化的信号通路（如IL-1α/TNF/C1q轴）。
当然，TSPO PET信号可能同时反映小胶质细胞的激活和密度变化，且存在一定细胞特异性局限。未来的研究需要结合更高分辨率的细胞分选和单细胞测序技术，进一步解析不同胶质细胞亚群在AD各阶段的具体作用。但毫无疑问，这项研究已为AD的“神经炎症假说”提供了最强有力的活体证据，并将胶质细胞间的相互作用推向了AD诊疗舞台的中央。
参考文献：
Microglia modulate Aβ-dependent astrocyte reactivity in Alzheimer’s disease Nat Neurosci 29, 81–87 (2026).
相关阅读：
- Liddelow, S. A. et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature 541, 481–487 (2017).
- Pascoal, T. A. et al. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nat. Med. 27, 1592–1599 (2021).