冷泉港实验室、霍华德·休斯医学研究所和斯坦福大学病理学系的科学家近日在p63亚型TAp63的研究中取得重要进展，相关成果发表于《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology）在线版。研究揭示了TAp63在诱导细胞衰老和抑制肿瘤发生中的关键作用，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。
论文通讯作者为冷泉港实验室副教授Alea A. Mills，她于1997年毕业于加州大学，主要研究方向涵盖癌症、发育、衰老和实验胚胎学。在这项研究中，Mills团队发现p53的同源物p63的TAp63亚型是一种强大的衰老调节蛋白，不仅调控衰老过程，还独立于p53发挥抑制肿瘤发生的功能。
p63是p53家族成员之一，与p53在蛋白序列上同源性高达60%，但两者在体内功能迥异。p63主要在上皮组织的发育、分化和形态发生中起关键作用，对胚胎外胚层发育至关重要。由于启动子和3'端剪切方式的不同，p63基因可编码多种异构体，主要分为两类：具有反式激活区的TA异构体和N末端截短的ΔN异构体。TA异构体具有p53样活性，可诱导细胞周期停滞和凋亡；而ΔN异构体则抑制p53功能，促进转化细胞生长。
尽管p63在肿瘤发生中更多表现为致癌作用而非抑癌作用，但其具体功能及调控机制尚不明确。由于两种亚型功能迥异，p63在肿瘤发生中的作用一直存在争议。Mills团队发现，TAp63可诱导细胞衰老，而p63缺失则可能促进肿瘤发生。研究利用新型p63模式小鼠模型，证实TAp63对Ras诱导的衰老控制至关重要。当p53和TAp63同时缺失时，Ras介导的肿瘤发生过程显著加剧。而在p53缺失的情况下，TAp63仍能促进Ras诱导的衰老并抑制癌症发生，表明TAp63可独立于p53发挥抑癌功能，这使其成为癌症治疗的潜在新靶点。
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