PHACTR1（磷酸酶和肌动蛋白调节因子1）基因座是人类冠状动脉疾病（CAD）及多种心血管表型最强的遗传易感位点之一。尽管全基因组关联研究（GWAS）已多次锁定该区域，但其下游的分子效应机制长期以来一直是心血管遗传学领域的难题。近日，发表在《Communications Biology》上的一项研究，通过多组学整合分析手段，系统性地解析了PHACTR1在人类内皮细胞中的信号转导网络。

研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在人内皮细胞模型中对PHACTR1进行了功能缺失性研究。通过结合RNA-seq（转录组学）与ChIP-seq（染色质免疫共沉淀测序）数据，研究人员发现PHACTR1并非单一的效应分子，而是作为细胞骨架重塑与转录调控之间的关键桥梁。实验数据表明，PHACTR1的表达缺失会导致内皮细胞在应对炎症刺激时表现出异常的激活状态，进而影响血管壁的完整性。

在分子机制层面，研究揭示了PHACTR1与蛋白磷酸酶PP1的相互作用，这种相互作用直接调节了下游靶蛋白的磷酸化水平，进而影响细胞骨架的动力学特性。此外，多组学分析还鉴定出一系列受PHACTR1调控的下游转录因子，这些因子共同构成了一个复杂的调节回路，维持着内皮细胞的稳态。这一发现不仅解释了为何PHACTR1位点的变异会导致心血管疾病风险的显著增加，还揭示了其在血管内皮功能障碍中的核心作用。

该研究通过整合表观遗传学与功能基因组学数据，成功将遗传风险位点与具体的生物学通路联系起来。这为理解复杂疾病的遗传结构提供了范式，并提示PHACTR1及其下游信号通路可能成为未来心血管疾病药物研发的重要靶点。

Journal Reference: Multi-omic analysis of human PHACTR1 signaling networks. Communications Biology. Author: K. M. M. M. et al.