在前列腺癌的治疗版图中，雄激素受体信号通路长期占据核心地位，但一类由基因融合驱动的肿瘤亚型始终缺乏直接靶向手段。近日，密歇根大学的研究团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表研究，首次为这一困局提供了化学层面的突破口：他们发现，长期被视为“不可成药”的致癌转录因子ERG，实际上存在一个可被小分子结合的隐藏口袋，并据此开发出实验性化合物PBITE-1。
基因融合驱动的“不可成药”靶点
前列腺癌中最常见的基因组改变之一，是TMPRSS2与ERG两个基因发生融合。这一染色体重排大约出现在欧洲血统前列腺癌患者的一半病例中，融合后ERG转录因子被异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖与迁移。尽管ERG是明确的致癌驱动因素，但它属于转录因子，表面缺乏传统药物可结合的深口袋，因此数十年来被归入“不可成药”靶点之列。
“虽然我们是第一个发现该基因融合是前列腺癌驱动因素的研究团队，但为ERG寻找药物靶点一直非常困难，”论文通讯作者、密歇根大学病理学S.P. Hicks讲席教授、Rogel癌症中心成员Arul Chinnaiyan博士表示。现有前列腺癌疗法多聚焦于雄激素受体——这类受体可被睾酮等激素激活，并能进一步激活TMPRSS2-ERG融合，助推肿瘤生长。阻断雄激素信号的药物虽能延缓疾病进展，但肿瘤常产生耐药性，且治疗带来的副作用会影响患者生活质量。
PNT结构域中的可结合口袋与PBITE-1的发现
研究团队将目光投向ERG蛋白的一个调控区域——PNT结构域，该区域负责调节ERG与其他蛋白的相互作用。他们在此处发现了一个可供药物分子进入的口袋。随后，团队对超过1600种化合物进行了筛选，锁定了一个有潜力的分子，并经过结构优化得到PBITE-1。
在涵盖前列腺癌细胞系以及人源和鼠源前列腺组织的实验室模型中，PBITE-1表现出多重效应：它抑制了ERG的活性，触发了癌细胞死亡，并降低了癌细胞侵袭周围组织的能力。这一结果从功能层面验证了ERG的直接可靶向性，而不仅仅是结合层面的可能性。
“这项工作表明，我们不必把所有前列腺癌当作同一种疾病来治疗，而是有潜力为不同亚型的前列腺癌实现个性化治疗，”Chinnaiyan指出。对于携带基因融合的患者，直接靶向ERG有望成为不依赖激素信号通路的替代策略。
从研究工具到药物的距离
需要强调的是，PBITE-1目前仍只是实验性研究工具，其效果尚未在患者中得到验证。能否将靶向ERG的化合物开发为安全有效的药物，仍需大量后续研究。“尽管PBITE-1短期内不太可能成为药物，但这项研究证明ERG是一个可成药靶点，”Chinnaiyan说，“令人兴奋的是，我们现在有了在前列腺癌中靶向ERG的前进路径。”
从科学原理上看，转录因子之所以难以成药，是因为其功能依赖于大面积的蛋白-蛋白相互作用界面，而非酶活性中心那样的紧凑口袋。PNT结构域中可结合口袋的发现，为小分子干扰转录因子复合物组装提供了结构生物学依据；而1600余种化合物的筛选与后续优化，则体现了从苗头化合物到先导化合物的经典药物化学路径。当然，体外与离体模型中的活性并不等同于体内药代动力学与安全性，PBITE-1的临床转化仍面临选择性、递送与毒性等多重考验。