一种基于羊驼抗体的新型分子——纳米抗体NbE，能够通过竞争性结合μ-阿片受体（MOR），有效阻断阿片类药物与大脑受体的结合，从而逆转成瘾和过量用药的致命效应。该研究由日内瓦大学团队主导，成果发表于《自然·通讯》。

阿片类药物（如吗啡、芬太尼）是强效镇痛药，但因其高度成瘾性和呼吸抑制等副作用，全球每年导致近50万人死亡。现有拮抗剂纳洛酮虽能急救，但作用时间短、需多次给药。日内瓦大学Miriam Stoeber团队发现，羊驼来源的纳米抗体NbE能以极高亲和力与MOR结合，持久阻断阿片类药物活性，且不易被代谢清除。

纳米抗体NbE的独特机制

研究通过冷冻电镜解析了NbE与MOR复合物的高分辨率结构，发现NbE的互补决定区（CDR3）插入受体正构位点，形成稳定的氢键和疏水相互作用，从而竞争性抑制阿片类药物结合。这种结合模式具有高度选择性，仅靶向μ-阿片受体，避免影响δ和κ受体，减少副作用。

微型化分子的开发

为克服纳米抗体分子量大、生产成本高的问题，团队与布鲁塞尔大学合作，基于NbE的关键结合区域（CDR3环）设计了一系列环肽模拟物。这些微型分子在体外实验中保留了与MOR的高亲和力，并能有效阻断芬太尼诱导的G蛋白信号通路。相比纳洛酮，这些分子具有更长的作用时间，有望成为更优的过量急救药物。

“我们的新分子不仅能逆转阿片类药物的有害副作用，还可能用于长期成瘾治疗，通过持续阻断受体减少渴求，”Stoeber表示。下一步将优化分子的血脑屏障穿透能力，并开展动物模型验证。

参考文献： Jun Yu, et al. Structural basis of μ-opioid receptor targeting by a nanobody antagonist. Nature Communications. 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-52947-6.