2010年9月20日，美国拉斯克临床医学奖授予了基因泰克公司的科学家拿破仑·费拉拉（Napoleone Ferrara）。拉斯克奖在医学界的声望仅次于诺贝尔生理学或医学奖，获得该奖的科学家约有半数后来获得诺贝尔奖，因此被视为诺贝尔奖的风向标。费拉拉获奖的原因是发现了血管内皮生长因子（VEGF），并以此为基础开发了贝伐单抗（阿瓦斯汀）和兰尼单抗，分别用于治疗转移性癌症和老年黄斑变性（AMD）。尤其是兰尼单抗能显著提高AMD患者的视力，而此前AMD在临床上近乎绝症，大部分患者最终失明。

费拉拉的研究验证了美国科学家福克曼（Judah Folkman）在1973年提出的“肿瘤血管生成”假说：通过抑制肿瘤新生血管的形成来遏制肿瘤生长。如今，抗血管生成疗法已成为继放化疗之后最广泛使用的癌症治疗策略之一。费拉拉因此获奖实至名归。

值得注意的是，就在获奖前不久，国内发生了“阿瓦斯汀事件”。2010年9月3日，上海第一人民医院116名AMD患者使用阿瓦斯汀治疗后，61人出现“眼内炎”。媒体质疑阿瓦斯汀本是直肠癌药物，为何用于眼病？眼科专家解释，阿瓦斯汀用于眼科超适应症使用由来已久，且研究表明安全有效，不良反应可能是分装污染所致。最终，上海药监局宣布该批阿瓦斯汀系假药。

从假说到药物

早在一千多年前，人们就意识到血液供给机体营养。1973年，福克曼发现肿瘤生长伴随新生血管形成，并提出假说：如果抑制新生血管生长因子，癌细胞将被“饿死”。这一假说区别于传统手术、放化疗。数十年后，抗血管生成药物问世并取得良好疗效。福克曼因此被《时代》周刊誉为“最有希望治愈癌症的科学家”。

然而，分离血管生成因子并不容易。从1973年假说到1983年福克曼分离出成纤维细胞生长因子，花了十年。与此同时，加州大学博士后费拉拉发现牛脑腺提取物可促进血管细胞生长，推测其中存在某种生长因子。1988年，费拉拉加入基因泰克，1989年成功分离出VEGF，因其只作用于血管内皮细胞而得名。此后，费拉拉以VEGF为靶点验证福克曼假说。

1993年，费拉拉制备了鼠源VEGF抗体，可特异性结合VEGF并抑制多种人类癌细胞系生长。为降低免疫原性，他将鼠源抗体骨架替换为人源IgG1，形成“人源化”抗体，即后来的阿瓦斯汀。阿瓦斯汀以VEGF为靶点，临床疗效显著，即使晚期癌症患者注射后也可延长数月寿命。

从福克曼假说到阿瓦斯汀和兰尼单抗，历时三十余年。福克曼2008年去世，未能获得诺贝尔奖，但拉斯克奖授予费拉拉，既是对该学说的肯定，也是对福克曼的褒奖。

“重磅炸弹”出世

阿瓦斯汀作为FDA批准的首个抗血管生成抗体，上市后表现不俗：2005年美国市场销售额15亿美元，2006年增至24亿美元。年销售额超10亿美元即为“重磅炸弹”级药物。基因泰克还积极开发其他适应症，目前有40多种癌症在临床试验中。业内预测2014年阿瓦斯汀将成为最畅销药物之一，与辉瑞的立普妥比肩。

兰尼单抗作为阿瓦斯汀的“姊妹药”，已成为AMD首选药物，年销售额也达重磅炸弹标准。然而，阿瓦斯汀的疗效和高昂价格引发争议：它只能延长数月生命，但患者每年需承担数万美元费用。2007年基因泰克曾迫于压力降价。2010年7月，FDA取消了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的许可，其疗效再次受到质疑。

阿瓦斯汀的“误用”

1994年，费拉拉转向眼科疾病研究，发现AMD等眼病由视网膜新生血管引起，于是将VEGF抗体应用于眼科。他将阿瓦斯汀的全抗体分子简化为抗体片段，并改为玻璃体注射，开发出兰尼单抗。临床试验显示，玻璃体内注射0.5mg兰尼单抗可显著提高视力，而对照组多数两年后失明。2006年，兰尼单抗获批用于AMD。

阿瓦斯汀的FDA批准适应症包括转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和转移性肾癌，不包括AMD。但由于AMD也是VEGF驱动，且阿瓦斯汀与兰尼单抗分子结构相似，临床上阿瓦斯汀常作为廉价替代品用于AMD。阿瓦斯汀单剂售价42美元，而兰尼单抗高达1593美元。相同的疗效，不同的价格，患者选择阿瓦斯汀合情合理。

阿瓦斯汀的主要不良反应是抑制血管生成，导致伤口愈合缓慢、胃肠穿孔，长期使用还可能引起中风、高血压。眼内炎并非阿瓦斯汀的已知副作用，因此“阿瓦斯汀不良反应”的说法不科学。

商业利益作祟

尽管阿瓦斯汀和兰尼单抗“仅差在价格”，但阿瓦斯汀用于眼科存在风险：大剂量需分装，制剂不含保护剂，易污染；全抗体分子量是兰尼单抗的三倍，代谢和渗透性不同；且阿瓦斯汀并非按眼科标准生产。那么，基因泰克为何不开发小剂量眼科剂型或申请眼科适应症？答案在于兰尼单抗也是基因泰克的产品。开发新适应症需巨额临床试验，且获批后会导致兰尼单抗滞销。因此，基因泰克不会主动开发阿瓦斯汀的眼科适应症。2007年，基因泰克甚至向美国医生学会发公开信反对阿瓦斯汀用于AMD，并停止向制剂公司出售原料药，以保护兰尼单抗市场。美国眼科机构正在进行两种药物的比较评估，预计明年公布结果。《自然生物技术》指出，如果阿瓦斯汀可替代兰尼单抗，每年将为患者节省30亿美元。

尴尬局面的背后

国内阿瓦斯汀假药事件虽已告一段落，但面对兰尼单抗的高价和AMD致盲风险，临床上在权衡代价与风险时仍面临尴尬。预计阿瓦斯汀作为廉价替代品的现象将持续。抗体药物基于抗原抗体特异性结合，是疗效显著的靶向药物，市场前景广阔。目前治疗性单抗已占治疗性重组蛋白市场的半壁江山，FDA批准的26种单抗中，利妥昔、英夫利昔、赫赛汀和阿瓦斯汀年销售额超40亿美元。我国抗体市场容量约几十亿元，预计2015年达150亿元以上。然而，我国抗体产业尚处起步阶段，仅中信国建、百泰生物等少数企业具备规模化生产能力，主要原因是制备技术落后。国际主流工艺通过大规模动物细胞培养表达抗体，我国在工程细胞株构建、大规模培养和重组蛋白生产工艺上与国际存在数量级差距。技术落后导致产业不兴，进而造成临床抗体药物稀缺和高价，这才是阿瓦斯汀超适应症使用和造假的根本原因。这让人想起青霉素问世之初价格堪比黄金，如今工艺成熟后价格低廉。唯有医药产业自身发展，尤其是民族抗体产业崛起，才能最终解决这一问题。