JNK（c-Jun N端激酶）信号通路在多种疾病中发挥关键作用，包括神经退行性疾病、糖尿病和癌症。JNK抑制剂被视为潜在的治疗药物。然而，JNK如何精确激活其下游靶标c-Jun的机制一直未被完全阐明。最新发表在《自然》杂志上的研究揭示了这一机制：JNK通过磷酸化c-Jun的N端区域，拮抗c-Jun与Mbd3（NuRD阻遏复合物的一个组分）的相互作用。这种相互作用在调控小鼠小肠祖细胞的增殖中至关重要。

具体而言，c-Jun的N端磷酸化破坏了其与Mbd3的结合，从而释放c-Jun的转录活性，促进细胞增殖相关基因的表达。这一发现不仅阐明了JNK信号转导的分子机制，还为理解JNK相关疾病的病理生理提供了新视角。例如，在癌症中，JNK过度激活可能导致c-Jun持续磷酸化，进而驱动肿瘤生长；而在神经退行性疾病中，JNK信号失调可能影响神经元存活。

研究团队利用生物化学和细胞生物学方法，包括免疫共沉淀和荧光素酶报告基因实验，证实了c-Jun与Mbd3的直接结合，并发现JNK介导的磷酸化位点（Ser63和Ser73）是调控这一相互作用的关键。此外，小鼠体内实验表明，阻断c-Jun-Mbd3相互作用可抑制小肠祖细胞的过度增殖，提示该机制可能成为治疗肠道肿瘤的潜在靶点。

总之，这项研究揭示了JNK信号通路中一个关键的调控节点，为开发针对JNK相关疾病的新型治疗策略提供了理论基础。