随着人类平均寿命的逐年增加，老年期痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。老年期痴呆症可分为老年性痴呆（阿尔茨海默病，Alzheimer’s disease, AD）、血管性痴呆（VD）和混合型痴呆等，其中约70%为阿尔茨海默病。老年性痴呆是一种慢性精神致残及致死性疾病，在美国等发达国家，老年性痴呆在老年人死因中仅次于心脏病、肿瘤和中风，居第四位。专家预言，本世纪危害人类健康的第一杀手将是老年性痴呆。本文综述其发病机理及治疗进展。
1. 发病机理
目前研究表明，AD的发病机理涉及多种因素：
（1）基因突变与多态性：至少已发现4种基因突变或多态性与AD相关：21号染色体的淀粉样蛋白前体（APP）基因、14号染色体的早老素1（PS-1）基因、1号染色体的早老素2（PS-2）基因和19号染色体的载脂蛋白E（APOE）ε4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD有关；APOE ε4基因与迟发型家族性AD及散发性AD均有关。
（2）神经细胞钙稳态失调与自由基代谢异常：神经细胞死亡包括凋亡和坏死，前者由“死亡基因”表达增加所致，后者源于不可控制的离子内流和细胞溶解。钙稳态失调和自由基过多是核心因素，两者形成恶性前馈循环：Ca²⁺加速自由基生成，自由基增加胞内钙堆积。
（3）细胞凋亡：AD中至少有两种凋亡信号：神经营养因子或靶缺乏，以及β-淀粉样蛋白（Aβ）。调控因素包括钙稳态失调、自由基、兴奋性毒性、线粒体功能障碍，以及相关酶类如蛋白酶、蛋白激酶、核酸内切酶。
此外，分子生物学提出了多种假说：胆碱能学说、病毒学说、瀑布假说、炎症学说、凋亡学说、细胞周期异常学说、基因突变学说、谷氨酸能假说、糖皮质激素假说、蛋白质突变学说、淀粉样蛋白学说、代谢缺陷假说、兴奋毒性和氧化应激假说等。
2. 药物治疗进展
2.1 胆碱能前体负荷及促释放剂
胆碱和卵磷脂作为乙酰胆碱前体，临床试验结果不理想。乙酰胆碱促释放剂如ondansetron（5-HT3选择性阻滞剂）未能改善皮层胆碱能功能。其他促释放剂包括linopirdine、HP184、S-8510、KW-6055等，其中S-8510有望用于轻至中度AD。单胺能及递质替代药物如zimeldine、tryptophan等作用微弱。
2.2 胆碱酯酶抑制剂（ChEI）
ChEI是目前最成功的胆碱能增强剂，通过减少乙酰胆碱降解发挥作用。
毒扁豆碱：最早使用的ChEI，可中等程度改善认知功能，但胃肠道副作用明显。
他克林（tacrine）：可逆性ChEI，对25%~40%患者改善记忆和思维，但肝毒性显著，需监测转氨酶。
安理申（多奈哌齐）：高度选择性ChEI，对轻中度AD有效，60%~80%患者认知改善，副作用少，无需监测肝功能。
重酒石酸卡巴拉汀（利斯的明）：假性非可逆性ChEI，选择性作用于中枢，对皮质和海马AchE抑制强，不依赖P450代谢。
美曲磷脂（敌百虫）：有机磷化合物，转化为活性形式抑制AchE，作用持久，不良反应轻微。
加兰他敏：可逆性ChEI，疗效与他克林相似但无肝毒性，对神经元AchE高度选择性。
石杉碱甲（哈伯因）：我国研制的天然可逆性ChEI，改善记忆和认知，副作用少。
2.3 胆碱能受体激动剂
M1受体激动剂如占诺美林（xanomeline）可改善认知和行为，但外周副作用存在。M2受体拮抗剂通过阻断负反馈增加Ach释放。烟碱受体激动剂如ABT-418正在研究中。
2.4 抗氧化剂和神经保护剂
褪黑素：对抗氧自由基，抑制Aβ产生。
维生素E：捕获自由基，减缓神经损伤，但未提高认知，建议与ChEI合用。
银杏制剂（Egb761）：抗炎、抗氧化，改善认知，但需注意出血风险。
单胺氧化酶抑制剂：如司来吉兰（selegiline）减少自由基，改善认知。
尼莫地平：双氢吡啶类钙拮抗剂，改善认知和行为。
丙戊茶碱：神经保护药，改善症状并延缓病程。
2.5 激素替代疗法
雌激素促进胆碱能神经元生长，减少Aβ沉积，降低AD风险，与他克林联用效果更佳。
2.6 抗炎药
非甾体抗炎药（NSAIDs）可能抑制老年斑相关炎症反应，降低AD风险。但甾体抗炎药因神经毒性不宜使用。
此外，神经营养因子、抗凋亡剂、钙通道阻滞剂、抗淀粉样肽药物等也在研究中。中医治疗包括中药、针灸等，但缺乏系统性研究。
3. 总结
AD发病机制复杂，治疗需多靶点干预。随着基因组学发展，有望揭示AD本质并开发更有效的疗法。
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