2011年12月5日，国际权威期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics）在线发表了由华大基因、北京大学深圳医院和深圳市第二人民医院等单位合作完成的研究成果——《肾透明细胞癌中泛素介导蛋白降解通路相关基因的频繁突变》（Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma）。这是继同年8月该团队在《自然-遗传学》上发表膀胱癌研究后的又一重要成果，为肾癌的发病机理研究及诊断、治疗奠定了坚实的科研基础。
肾癌是泌尿系统中致死率最高的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率约占全部肿瘤的2%。其中，肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是肾癌中最常见、恶性程度最高的亚型，每年全球约有102,000例患者因此死亡。在本研究中，研究人员对10例ccRCC患者的肿瘤组织和正常对照样本进行了外显子测序，并在88例ccRCC患者中进行了验证，鉴定出23个与ccRCC显著相关的突变基因，其中12个基因是首次在ccRCC中被发现。
泛素介导的蛋白降解通路（Ubiquitin-Mediated Proteolysis Pathway, UMPP）是调节多种细胞生物学过程的重要机制，在正常细胞的蛋白质降解中起着关键作用。研究人员对所有含有非同义突变的基因进行信号通路分析，发现UMPP相关基因突变频率较高，约50%的检测样本中UMPP相关基因发生了突变，包括VHL（27%）、BAP1（8%）、CUL7（3%）、BTRC（2%）等。已有研究发现，VHL基因（UMPP通路成员之一）为抑癌基因，其失活可导致两个重要的缺氧诱导调节因子——HIF1α和HIF2α的累积，从而使肿瘤发展相关基因（如VEGF、PDGF等）表达增加，这与ccRCC的发生发展密切相关。研究人员推测，UMPP其他相关基因的异常也可能导致类似结果。
为验证这一推测，研究人员对所有ccRCC患者样本进行了免疫组化分析，发现UMPP通路异常与肿瘤组织中HIF1α、HIF2α的过量表达密切相关。进一步研究发现，UMPP通路中除VHL基因外的其他基因突变与肿瘤组织中HIF2α的过量表达具有明显的正相关性，表明非VHL的UMPP基因在该过程中也可能发挥重要作用。
文章第一作者、华大基因该项目负责人郭广武博士表示：“通过此次研究，我们推测由UMPP相关基因突变激活的缺氧调节网络与ccRCC的发生密切相关。但HIF1α和HIF2α仅是UMPP调控的蛋白网络的一部分，未来我们将对ccRCC的蛋白质组进行研究，进一步探索UMPP在肾癌发生、发展中的作用。”