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肥胖与II型糖尿病的关联早已被广泛认知，但背后的分子机制一直存在未解之谜。近日，哈佛大学公共卫生学院（HSPH）的研究人员在《自然-医学》（Nature Medicine）上发表了一项突破性研究，揭示了一种全新的致病机制：肥胖会导致肝细胞内质网（ER）与线粒体之间的接触点异常增多，进而引发线粒体功能障碍和胰岛素抵抗。

研究团队利用电子显微镜等技术，对比分析了肥胖小鼠和瘦小鼠的肝脏细胞，发现肥胖小鼠肝细胞中内质网-线粒体接触点（MAMs）的数量显著增加。正常情况下，这些接触点有助于两个细胞器之间的物质交换，但过多的接触会导致钙离子从内质网过量涌入线粒体，引发线粒体压力，最终损害胰岛素信号通路。

为了验证这一机制，研究人员通过合成分子人为缩短内质网与线粒体之间的距离，结果发现小鼠的线粒体功能受损，并且在高脂饮食下更容易出现胰岛素抵抗和糖尿病。相反，干扰ER-线粒体相互作用或阻断钙离子转运，则能显著改善肥胖糖尿病小鼠的代谢健康，提示这一通路可能成为潜在的治疗靶点。

此外，同期《自然-医学》还发表了另一项研究，发现细胞因子IL-22能够保护胰岛β细胞免受内质网应激和氧化应激的损害，从而恢复血糖控制。IL-22通过抑制氧化应激相关基因的表达，并激活抗氧化基因，有效清除活性氧自由基，对β细胞起到强大的保护作用。

这两项研究共同揭示了肥胖导致糖尿病的复杂分子网络，为开发新型预防和治疗策略提供了重要线索。

原文检索：Ana Paula Arruda, Benedicte M Pers, Güneş Parlakgül, Ekin Güney, Karen Inouye & Gökhan S Hotamisligil. Chronic enrichment of hepatic endoplasmic reticulum–mitochondria contact leads to mitochondrial dysfunction in obesity. Nature Medicine, 24 November 2014 doi:10.1038/nm.3735