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微量元素只需要少量，但它们可能对发育中的大脑产生重大影响。新潟大学领导的一个研究团队报告称，铜作为一种必需的微量元素，可能有助于将自闭症谱系障碍（ASD）的遗传风险与神经发育联系起来。这项发表在《分子精神病学》上的研究，对数百名自闭症谱系障碍患儿和典型发育对照者的血浆铜水平进行了测量，并发现自闭症谱系障碍患儿的铜水平显著高于对照组（20-40%）。在自闭症谱系障碍患儿中，较高的铜水平与更严重的社交障碍（通过自闭症诊断观察量表（ADOS）社交情感评分评估）以及较低的非语言智商（通过雷文推理测验评估）相关。在幼年猕猴中，高铜饮食（与ASD组血浆铜水平相当）导致了白质微结构完整性降低（通过弥散张量成像（DTI）测量分数各向异性（FA）），并诱发了类似自闭症的社交行为（社交互动的次数减少、持续时间缩短）。这些发现确定了铜稳态失调是自闭症谱系障碍的潜在机制，并提示螯合疗法（使用D-青霉胺）或膳食铜限制可能作为治疗靶点。

微量元素与自闭症谱系障碍（ASD）

在美国，自闭症谱系障碍影响着约1/36的儿童。其临床特征包括社交沟通障碍以及兴趣受限和重复行为。遗传学研究已识别出数百个与ASD相关的风险基因（包括CHD8、SCN2A、SHANK3、NLGN3、NRXN1）。环境因素（如母亲感染、空气污染）也与ASD风险有关。微量元素（锌、铜、铁、硒）作为多种酶的辅因子，对大脑发育至关重要。锌和铜之间的平衡尤其重要，因为锌可作为NMDA受体的拮抗剂，而铜则可作为NMDA受体的激动剂。

主要发现

1. 自闭症谱系障碍患儿血浆铜水平升高

与典型发育对照组相比，ASD组患儿血浆铜水平显著升高（20-40%）。ASD组患儿的血浆锌水平与对照组无显著差异。

2. 铜水平与社交症状相关

在ASD患儿中，较高的血浆铜水平与更严重的社交障碍（ADOS社交情感评分）、较低的非语言智商以及更严重的重复行为（ADOS刻板行为和限制兴趣评分）相关。

3. 高铜饮食会在猕猴中诱发自闭症样行为

幼年猕猴被喂食高铜饮食（与ASD组血浆铜水平相当）或对照饮食（标准实验室饮食）。与对照组相比，高铜饮食组猕猴的社交行为（与同伴互动的次数、持续时间）减少，焦虑样行为增加（通过惊吓反应测量）。弥散张量成像（DTI）显示，高铜饮食组猕猴的胼胝体（连接左右大脑半球的白质束）的分数各向异性（FA）降低，表明白质微结构完整性受损。

机制

铜是多种酶的辅因子，包括多巴胺β-羟化酶（将多巴胺转化为去甲肾上腺素）和超氧化物歧化酶（SOD，一种抗氧化酶）。过量的铜会产生氧化应激，并干扰少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化和髓鞘形成。胼胝体中白质微结构完整性的降低可能导致半球间通信受损，这可能是ASD社交障碍的基础。

临床意义

1. 膳食铜限制

对于有自闭症谱系障碍（ASD）孩子的父母，临床医生可询问其饮食，特别是高铜食物的摄入，如贝类（生蚝、蛤蜊）、肝脏（牛肝）、坚果（腰果、葵花籽）、豆类（鹰嘴豆、扁豆）和黑巧克力。应建议父母避免给儿童额外补充铜。

2. 螯合疗法

D-青霉胺是一种螯合剂，可与铜结合并促进其经尿液排出。D-青霉胺已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗威尔逊病（一种铜积累障碍），可能可在ASD患儿中进行临床试验。

未来方向

1. 人类纵向研究：从出生起对儿童进行长达5-10年的纵向追踪，每年测量其血铜水平，并评估其与3-5岁时ASD诊断（通过自闭症诊断观察量表（ADOS）评估）之间的关联。

2. 对ASD患儿的膳食干预：在一项随机对照试验中，将确诊ASD的幼儿随机分配至“低铜饮食”组与“常规饮食”组。主要结局：12个月时的自闭症诊断观察量表（ADOS）评分。

3. 机制研究：在铜过量的动物模型（通过饮用水中的硫酸铜实现）中，评估胼胝体的髓鞘形成（通过电子显微镜（g-ratio））和少突胶质细胞分化。

结论

这项发表在《分子精神病学》上的研究发现，ASD患儿的血浆铜水平升高，且较高的铜水平与更严重的社交障碍相关。 在猕猴中，高铜饮食会损害白质微结构完整性（通过弥散张量成像（DTI）评估），并诱导类似自闭症的社交行为。这些发现表明，铜稳态失调是ASD的潜在机制，并提示膳食铜限制或螯合疗法（D-青霉胺）可能作为治疗靶点。