生物行移动版

随着年龄增长，许多人都会发现腰围悄然增加，即便饮食和运动习惯并未明显改变。这种现象长期以来被归因于代谢率下降或激素变化，但其背后的细胞和分子机制一直不甚明了。2026年6月24日，美国希望之城（City of Hope）研究团队在《自然·衰老》（Nature Aging）上发表的一项研究首次揭示：脂肪组织中的免疫细胞——巨噬细胞——在衰老过程中发生功能转变，驱动了脂肪组织纤维化，从而成为腹部脂肪堆积的关键推手。

脂肪组织纤维化：被忽视的“隐形枷锁”

脂肪组织并非仅仅是储存能量的“惰性仓库”，它是一个高度动态的内分泌器官。健康的脂肪组织拥有丰富的血管和免疫细胞网络，能够灵活地储存和释放脂质。然而，研究团队发现，在老年小鼠和人类脂肪组织中，细胞外基质（ECM）成分——尤其是胶原蛋白和纤连蛋白——显著增加，形成致密的纤维网络。这种纤维化就像给脂肪细胞套上了“紧身衣”，严重限制了脂肪细胞的扩张能力，使其无法正常容纳来自饮食的脂质。当脂肪细胞“装不下”时，脂质便会溢出并沉积在肝脏、肌肉和内脏周围，形成危险的“中心性肥胖”，进而引发胰岛素抵抗和慢性炎症。

研究的第一作者、希望之城糖尿病与代谢研究所的助理教授李博士（Dr. Li）表示：“我们一直知道衰老与脂肪组织功能下降有关，但纤维化在其中扮演的角色被严重低估。我们的数据表明，纤维化不是衰老的被动结果，而是由特定免疫细胞主动驱动的病理过程。”

巨噬细胞“叛变”：从守护者变为破坏者

为了追溯纤维化的源头，研究团队对年轻（3个月龄）和老年（24个月龄）小鼠的附睾脂肪组织进行了单细胞RNA测序。结果显示，老年小鼠脂肪组织中的巨噬细胞数量增加了近3倍，且其基因表达谱发生了显著变化：抗炎、促修复的M2型标志物（如Arg1、Il10）表达下降，而促炎、促纤维化的M1型标志物（如Il1b、Tnf）和转化生长因子β1（TGF-β1）的表达急剧上升。TGF-β1是已知最强的促纤维化因子之一，它能直接激活脂肪组织中的成纤维细胞，使其大量合成和分泌ECM成分。

进一步的谱系追踪实验证实，这些“叛变”的巨噬细胞主要来源于循环血液中的单核细胞，而非组织驻留巨噬细胞的局部增殖。这意味着，衰老过程中全身性的低度炎症（inflammaging）可能通过招募外周单核细胞进入脂肪组织，并诱导其分化为促纤维化表型，从而启动纤维化级联反应。

为了验证这一机制在人类中的保守性，研究人员分析了来自不同年龄（20-70岁）志愿者的皮下和内脏脂肪组织活检样本。结果与小鼠模型高度一致：老年个体脂肪组织中巨噬细胞TGF-β1的表达水平与纤维化程度呈显著正相关（r=0.72, p<0.001）。内脏脂肪的纤维化程度尤为严重，这解释了为何衰老过程中内脏脂肪（即“小肚腩”）的积累比皮下脂肪更为突出。

阻断TGF-β信号：逆转衰老相关肥胖的新希望

基于上述发现，研究团队尝试了两种干预策略。首先，他们使用TGF-β受体抑制剂（galunisertib）对老年小鼠进行了为期8周的治疗。结果显示，治疗组小鼠的脂肪组织纤维化面积减少了约40%，脂肪细胞平均体积恢复了30%，同时空腹血糖和胰岛素水平显著改善。其次，他们利用遗传学方法（CD169-DTR小鼠）选择性清除表达TGF-β1的巨噬细胞亚群，同样观察到了纤维化减轻和代谢指标改善的效果。

“这证明了巨噬细胞-TGF-β1-成纤维细胞轴是衰老相关脂肪纤维化的核心通路，”研究的通讯作者、希望之城糖尿病与代谢研究所所长张教授（Dr. Zhang）强调，“靶向这一通路不仅可能减少腹部脂肪，更重要的是能改善代谢健康，预防2型糖尿病和心血管疾病。”

不过，张教授也谨慎指出，TGF-β信号在体内具有多重功能（如抑制肿瘤、维持免疫稳态），全身性阻断可能带来副作用。目前团队正在开发脂肪组织靶向的纳米递送系统，以实现对巨噬细胞TGF-β1的局部抑制。