导语：我们对阿尔茨海默病的理解已从纯粹的神经元视角转变为承认胶质细胞参与的视角。尽管在揭示小胶质细胞、星形胶质细胞和血管成分的生物学方面取得了显著进展，但对少突胶质细胞在阿尔茨海默病中的探索仍处于早期阶段。与少突胶质细胞在阿尔茨海默病病理中作为被动旁观者的传统观念相反，新出现的证据表明它们积极参与并对淀粉样蛋白和tau病理作出反应。少突胶质细胞经历向疾病相关状态的功能转变，参与免疫调节、应激反应和细胞存活。它们远非惰性参与者，似乎在阿尔茨海默病发病机制中扮演双重角色，可能提供针对病理的防御机制，同时也促进疾病进展。这篇综述探讨了理解少突胶质细胞及其髓鞘在阿尔茨海默病背景下作用的最新进展，揭示了它们在疾病病理中的复杂相互作用。

从“被动旁观者”到“主动参与者”：少突胶质细胞在阿尔茨海默病中的角色转变

传统上，阿尔茨海默病的研究焦点集中在神经元和淀粉样蛋白-β、tau蛋白上。然而，近年来越来越多的证据表明，胶质细胞（尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞）在疾病进程中发挥着关键作用。相比之下，少突胶质细胞——中枢神经系统的成髓鞘细胞——的作用长期被忽视。

本综述系统总结了近期关于少突胶质细胞在阿尔茨海默病中作用的研究进展，提出了一个核心观点：少突胶质细胞并非被动的“旁观者”，而是活跃的疾病参与者，它们在阿尔茨海默病中经历深刻的分子和功能改变，并可能同时扮演保护性和有害性的双重角色。

核心发现：少突胶质细胞在阿尔茨海默病中的多重角色

1. 疾病相关的少突胶质细胞状态

单细胞和单核RNA测序研究一致发现，在阿尔茨海默病患者和小鼠模型中，存在一种疾病相关少突胶质细胞状态。这种状态的特征是：

• 上调与免疫反应、抗原呈递、补体系统、应激反应相关的基因。

• 下调与髓鞘形成和脂质代谢相关的基因。

• 这种状态与在多发性硬化症等其他神经疾病中观察到的反应性少突胶质细胞有相似之处，提示可能存在一种共通的疾病反应程序。

2. 少突胶质细胞与淀粉样蛋白病理的相互作用

• 少突胶质细胞产生Aβ：最新研究发现，少突胶质细胞也能产生淀粉样蛋白-β，并且选择性抑制少突胶质细胞中的淀粉样蛋白-β产生足以改善阿尔茨海默病小鼠模型中的神经元功能障碍，提示少突胶质细胞来源的淀粉样蛋白-β可能显著贡献于病理。

• 髓鞘缺陷促进淀粉样蛋白沉积：在阿尔茨海默病小鼠模型中，诱导髓鞘缺陷会加速和加剧淀粉样蛋白斑块的形成。反之，增强髓鞘再生可减少斑块负荷。这表明健康的髓鞘可能具有保护作用，而髓鞘损伤是淀粉样蛋白病理的上游驱动因素。

• 淀粉样蛋白对少突胶质细胞的影响：淀粉样蛋白-β可直接损伤少突胶质细胞及其前体细胞，导致髓鞘完整性受损、细胞应激和功能障碍。

3. 少突胶质细胞与tau病理

• tau聚集在少突胶质细胞中：在阿尔茨海默病和tau蛋白病中，少突胶质细胞中也存在tau的异常聚集，尽管其机制和后果尚不完全清楚。

• 髓鞘与tau扩散：白质通路是tau蛋白在脑区之间传播的解剖学基础。髓鞘损伤可能改变轴突的物理屏障和分子环境，从而影响tau的扩散和聚集。

4. 遗传风险与少突胶质细胞

• APOE4：载脂蛋白E4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。研究发现，APOE4通过损害少突胶质细胞的胆固醇代谢，导致髓鞘形成障碍和髓鞘完整性下降。这可能是APOE4增加疾病风险的重要机制之一。

• TREM2：TREM2是小胶质细胞的关键受体，其突变增加阿尔茨海默病风险。然而，TREM2也表达于少突胶质细胞，并可能调节其功能和存活。

5. 髓鞘的“双刃剑”作用：保护与易损

• 保护性：健康的髓鞘为轴突提供能量支持和物理保护。增强髓鞘再生或保护髓鞘完整性，可减轻淀粉样蛋白病理和认知衰退。

• 易损性：髓鞘是长寿的、更新缓慢的结构，使其易受年龄相关损伤和代谢应激的影响。年龄相关的髓鞘退化可能创造一个促炎环境，成为阿尔茨海默病病理的“首发阵地”。此外，髓鞘碎片是小胶质细胞的强效激活剂，可能加剧神经炎症。

结论与意义：拓宽阿尔茨海默病的治疗视野

这篇综述强有力地论证了，将少突胶质细胞和髓鞘纳入阿尔茨海默病的病理模型已刻不容缓。

• 理论突破：提出了阿尔茨海默病发病机制的“多细胞协作”模型，其中少突胶质细胞不仅是受害者，更是积极参与者。髓鞘的年龄相关退化可能成为启动或加速淀粉样蛋白和tau病理的早期事件。

• 新治疗靶点：

  1. 保护/再生髓鞘：促进髓鞘修复（如通过靶向少突胶质细胞前体细胞分化）可能延缓疾病进展。这为使用已用于多发性硬化的促髓鞘再生药物（如clemastine）治疗阿尔茨海默病提供了理论依据。

  2. 调节少突胶质细胞疾病相关状态：靶向疾病相关少突胶质细胞特征性分子（如免疫相关基因），可能减轻其有害作用。

  3. 纠正APOE4相关少突胶质细胞功能障碍：恢复APOE4携带者少突胶质细胞的胆固醇代谢和髓鞘形成能力，可能是一种新的预防策略。

• 生物标志物：脑成像研究显示，白质高信号和弥散张量成像测量的白质完整性改变，是阿尔茨海默病的早期特征。这些影像标志物可能反映了潜在的少突胶质细胞功能障碍和髓鞘损伤，可用于早期识别高危个体或监测治疗反应。

• 与衰老的联系：阿尔茨海默病的主要风险因素是年龄。综述强调，正常老化过程中的髓鞘退化可能创造了一个对阿尔茨海默病病理易感的环境，将大脑衰老与阿尔茨海默病发病机制直接联系起来。

该综述的通讯作者Mikael Simons总结道：“少突胶质细胞不是阿尔茨海默病的被动旁观者。它们是疾病过程中的积极参与者，既能通过维持髓鞘完整性发挥保护作用，也能通过其功能障碍和免疫调节活动促进病理。靶向少突胶质细胞和髓鞘，为开发阿尔茨海默病的新疗法开辟了令人兴奋的新途径。” 这篇发表于《Nature Neuroscience》的综述，通过整合最新研究证据，有力地推动了我们对阿尔茨海默病细胞病理学的理解，从一个以神经元为中心的观点，转向一个更全面的、包含所有胶质细胞类型的多细胞、动态相互作用的框架。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01873-x