哥伦比亚大学的研究人员发现了一种基因变异，可将患阿尔茨海默病的风险降低高达70%，这一发现可能保护美国数十万人免于罹患这种毁灭性神经退行性疾病。该保护性变异似乎能促进有毒形式的淀粉样蛋白通过血脑屏障离开大脑，为阿尔茨海默病的血管机制提供了新证据，并可能开辟全新的治疗方向。

一个有吸引力的药物靶点

该保护性变异发生在编码纤连蛋白的基因中。纤连蛋白是血脑屏障（围绕脑血管的内衬，控制物质进出大脑）的一个关键组分。正常情况下，纤连蛋白在血脑屏障中含量极低，但在阿尔茨海默病患者中显著增加。该变异通过防止纤连蛋白在血脑屏障处过度积累，从而预防阿尔茨海默病。

“这是一个物极必反的典型例子，”共同作者、哥伦比亚大学神经学助理教授Caghan Kizil博士说，“过量的纤连蛋白可能阻止了淀粉样蛋白沉积物从大脑中清除。”

研究团队在阿尔茨海默病斑马鱼模型中验证了这一假说，并正在进行小鼠研究。他们发现，减少动物体内的纤连蛋白可增加淀粉样蛋白清除，并改善阿尔茨海默病引起的其他损伤。

“这些结果提示，靶向纤连蛋白并模拟保护性变异的疗法可为人们提供对抗该疾病的强大防御，”研究共同负责人、神经学系主任Richard Mayeux博士说。Mayeux指出，现有阿尔茨海默病疗法直接靶向淀粉样蛋白沉积物，通过免疫系统清除沉积物，但无法改善症状或修复其他损伤。“我们可能需要更早地开始清除淀粉样蛋白，我们认为这可以通过血液完成。这就是为什么我们对在纤连蛋白中发现这种变异感到兴奋，这可能是一个很好的药物开发靶点。”

保护性基因在“韧性”人群中发现

研究人员在从未出现阿尔茨海默病症状但携带APOE ε4基因（显著增加患病风险）的人群中发现了这种保护性变异。“这些有韧性的人可以告诉我们很多关于这种疾病的信息，以及哪些遗传和非遗传因素可能提供保护，”研究共同负责人、神经科学助理教授Badri N. Vardarajan博士说，“我们假设这些有韧性的人可能具有保护他们免受APOEε4影响的遗传变异。”

为了找到保护性突变，哥伦比亚大学团队对数百名70岁以上不同种族背景的APOEε4携带者进行了基因组测序，包括患有和未患有阿尔茨海默病的人。许多参与者来自华盛顿高地/因伍德哥伦比亚老龄化项目。该研究识别了纤连蛋白变异，并在预印本中公布结果。随后，斯坦福大学和华盛顿大学的独立小组在主要来自欧洲血统的APOEε4携带者队列中重复了该发现。“他们发现了相同的纤连蛋白变异，这证实了我们的发现，并使我们对结果更有信心，”Vardarajan说。

两个小组合并了11,000名参与者的数据，计算出该突变使APOE4携带者患阿尔茨海默病的几率降低71%，并在最终患病者中推迟发病约四年。研究人员估计，在美国，1%至3%的APOEε4携带者（约200,000至620,000人）也可能携带该保护性纤连蛋白突变。

广泛的治疗潜力

纤连蛋白变异虽然在APOEε4携带者中发现，但可能保护携带其他形式APOE的人免受阿尔茨海默病侵害。“认知健康个体和阿尔茨海默病患者之间血脑屏障中的纤连蛋白水平存在显著差异，无论他们的APOEε4状态如何，”Kizil说，“任何减少过量纤连蛋白的措施都应提供一些保护，而做到这一点的药物可能是对抗这种疾病的重要一步。”

参考原文： Prabesh Bhattarai, et al. “Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer’s disease”. Acta Neuropathologica. 10 April 2024. DOI: 10.1007/s00401-024-02721-1.