子宫内膜异位症是一种影响全球约10%育龄女性的慢性全身性疾病，以疼痛、不孕和严重的生活质量下降为特征。然而，其遗传基础复杂，分子机制不明，导致诊断延迟和治疗选择有限。

2026年4月29日，一项由耶鲁大学医学院Renato Polimanti和Dora Koller团队领衔、发表于《自然-遗传学》的重磅研究，对这一问题发起了迄今为止规模最大、祖先覆盖最广的遗传学攻势。通过对约140万女性（含105,869例患者）的多祖先全基因组关联研究，结合多组学整合分析，该研究系统地绘制了子宫内膜异位症及其临床表型的遗传图谱，为疾病机制、早期风险预测和药物再利用提供了关键线索。

核心发现：重塑对子宫内膜异位症遗传结构的认知

本研究在规模和深度上实现了对子宫内膜异位症遗传学认知的跨越，其核心发现可概括为以下几点。

1. 大幅扩展风险位点图谱：研究共鉴定出80个与子宫内膜异位症风险显著相关的基因组区域，其中37个为首次报道的新位点。这极大地丰富了我们对该疾病多基因遗传架构的理解。

2. 发现与子宫腺肌症的共享遗传基础：子宫腺肌症（adenomyosis）是与子宫内膜异位症常共存但研究较少的疾病。研究发现，在80个风险位点中，有5个同样与子宫腺肌症显著相关，首次从分子遗传学层面为两者可能具有共同病理通路的假说提供了有力支持。

3. 精细定位致病变异与关键基因：通过细致的统计学精细定位，研究确定了超过50个风险位点内最可能的因果变异。结合转录组、表观组和蛋白质组数据的多组学整合分析，进一步将这些变异与具体的效应基因联系起来，揭示了如GREB1、WNT4、FN1等在不同组织中发挥关键作用的基因。

4. 揭示与多种症状的遗传关联：研究发现，子宫内膜异位症的遗传风险与腹痛、焦虑、偏头痛和恶心等临床症状存在显著的遗传重叠和因果关系。特别是，腹痛与子宫内膜异位症之间存在双向因果关系，揭示了疼痛不仅是疾病的结果，也可能通过某种机制加剧疾病本身。

5. 绘制细胞水平的作用图谱：借助新近发表的人类子宫内膜单细胞图谱，研究将风险基因的作用富集到了特定的细胞类型，尤其是子宫内膜基质成纤维细胞和血管周围细胞，为理解疾病起始和发展的微环境提供了重要线索。

6. 提出药物再利用新方向：基于遗传关联和基因表达特征，研究利用药物数据库进行“老药新用”预测。结果提示，目前用于乳腺癌治疗（如他莫昔芬、奈拉替尼）、避孕（孕激素类）及预防早产的药物，可能具有治疗子宫内膜异位症的潜力。

方法与亮点：大规模、多祖先、多组学的整合策略

本研究的创新性和可靠性源于其严谨且多层次的研究设计：

• 空前规模与多样性：荟萃分析了来自23andMe、英国生物银行、百万老兵计划、芬根、日本生物银行等9个主要队列的数据，覆盖非洲、美洲、东亚和欧洲四个祖先群体，确保了发现的普适性和可靠性。

• 精细的表型分层：不仅分析广义的子宫内膜异位症，还区分了临床诊断、自我报告、是否合并子宫腺肌症等不同亚型，以及腹腔/盆腔疼痛、不孕等具体临床表现，解析了不同临床特征的遗传异质性。

• 多层次功能整合：创新性地将GWAS结果与表达数量性状位点、DNA甲基化数量性状位点、蛋白质数量性状位点及单细胞转录组数据整合，实现了从遗传变异到分子功能再到特定细胞类型的因果推断。

临床转化价值：从实验室到诊室

这项研究的成果为子宫内膜异位症的临床实践带来了切实的希望：

• 早期风险评估：研究开发的多基因风险评分结合临床症状（如腹痛），能够更早地识别高危个体，有机会将目前平均长达数年的诊断延迟大大缩短。

• 治疗靶点与药物再利用：所鉴定的基因（如SEMA3F, UBE2D3）为新药研发提供了明确靶点。更重要的是，“老药新用”策略推荐的他莫昔芬、孕激素等药物，有望快速进入临床试验，为患者提供新的治疗选择。

• 精准医学分型：基于不同临床表现（如是否合并疼痛、腺肌症）的遗传差异，未来有望对患者进行分子分型，从而实现更精准的个体化治疗。

未来展望

尽管取得了里程碑式的进展，本研究也指明了未来的研究方向：

• 深入功能验证：对鉴定的80个风险位点和50+个因果基因进行深入的细胞和动物模型功能验证，以阐明其确切的致病机制。

• 扩大非欧裔研究：尽管已纳入多祖先，但非洲和美洲祖先群体的样本量仍相对较小，未来需进一步扩大这些人群的研究，以促进健康公平。

• 临床试验：对预测的候选药物（如CDK抑制剂）开展前瞻性临床试验，评估其治疗子宫内膜异位症的疗效与安全性。

参考文献

1. Koller, D., He, J., Løkhammer, S., et al. (2026). Multi-ancestry genome-wide association and integrated multi-omics analyses of endometriosis and its clinical manifestations. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-026-02582-2