2012年12月11日讯 /生物谷BIOON/ --近日，刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的一篇研究报告中，来自美国艾默利大学医学院的研究者通过研究获得了一个详细的分子图片，揭示了糖皮质激素关闭关键免疫系统基因的分子机制。相关研究或可帮助研究者开发新型的副作用极小的抗炎药物。
合成性的糖皮质激素，比如泼尼松和地塞米松，广泛用于治疗变态反应、哮喘等疾病。它们模仿天然激素皮质醇的作用方式，对压力产生反应，并调节机体代谢和免疫系统。然而，合成性糖皮质激素存在多种严重副作用，包括升高血糖以及降低骨密度。
皮质醇和合成性糖皮质激素都通过结合糖皮质激素受体（GR）来发挥功能。GR是一种核受体，能够结合DNA并调节基因的开关。激素需要GR进入细胞核才能发挥作用。GR的经典作用机制是：激素结合后，GR发生构象变化，转位至细胞核，与DNA上的糖皮质激素反应元件（GRE）结合，从而激活或抑制靶基因转录。
针对GR的靶向疗法，研究者设想抗炎药物应通过关闭炎性和免疫系统基因来发挥作用。然而，GR的抗炎机制一直存在争议，因为在许多抗炎基因附近并未发现GR结合位点。因此，GR的免疫抑制效应被认为可能通过间接机制实现，例如GR与其他转录因子（如AP-1、NF-κB）相互作用，阻断它们对促炎基因的激活。
本研究中，研究者使用X射线晶体学技术解析了GR结合DNA的晶体结构，揭示了GR如何关闭免疫系统基因转录。当GR激活基因时，两个GR分子结合在DNA上并相互靠近形成二聚体；然而，在抑制基因时，GR单体结合在DNA双螺旋两侧的相对位置，形成一种非对称的抑制复合物。这种结合模式阻止了其他转录因子的招募，从而关闭基因表达。
这项研究揭示了通过抑制GR与其他GR分子相互作用的药物可能达到抗炎效果，且副作用极小。一种基于植物的化合物——化合物A目前正在实验室进行实验，以检测其抗炎作用。本研究有助于设计合成性激素来分离GR的激活和抑制功能，从而开发出治疗哮喘及自身免疫疾病的新型疗法。