一项开创性研究提出了一种新的阿尔茨海默病治疗策略，重点是通过修复受损突触来恢复记忆，利用KIBRA蛋白的关键作用。这种方法显示出在不直接处理有毒蛋白质积累的情况下逆转记忆丧失的前景。

虽然新批准的阿尔茨海默病药物在减缓这种夺走记忆的疾病方面显示出一些希望，但目前的治疗方法远未达到有效恢复记忆的程度。巴克研究所助理教授、一项研究的资深作者Tara Tracy博士说，需要更多的治疗选择来恢复记忆，该研究提出了一种替代策略，用于逆转伴随阿尔茨海默病和相关痴呆症的记忆问题。

探索阿尔茨海默病治疗的新途径

由于目前大多数关于阿尔茨海默病潜在治疗的研究都集中在减少疾病进展过程中在大脑中积累的有毒蛋白质（如tau蛋白和β-淀粉样蛋白）上，研究团队偏离了这条路线，探索了一种替代方案。“我们不是试图减少大脑中的有毒蛋白质，而是试图逆转阿尔茨海默病造成的损害以恢复记忆，”Tracy说。这些发现发表在2月1日的《临床研究杂志》上。

这项工作的核心是一种称为KIBRA的蛋白质，因其在肾脏和大脑中发现而得名。在大脑中，它主要定位于突触，即神经元之间的连接，允许记忆形成和回忆。研究表明，KIBRA是突触形成记忆所必需的，Tracy的团队发现，患有阿尔茨海默病的大脑缺乏KIBRA。

KIBRA在记忆恢复中的作用

“我们想知道较低水平的KIBRA如何影响突触的信号传导，以及更好地理解该机制是否能为修复阿尔茨海默病过程中受损的突触提供一些见解，”该研究的共同第一作者、巴克研究所工作人员科学家Grant Kauwe博士说。“我们识别出的是一种可以靶向修复突触功能的机制，我们现在正试图基于这项工作开发一种疗法。”

研究团队首先测量了人类脑脊液中KIBRA的水平。他们发现，脑脊液中KIBRA水平较高，但大脑中水平较低，与痴呆的严重程度相对应。

“我们还发现脑脊液中tau蛋白水平升高与KIBRA水平升高之间存在惊人的相关性，”Tracy说。“这种关系的强度非常令人惊讶，这确实表明KIBRA的作用受到大脑中tau蛋白的影响。”研究团队正在进一步探索这一现象，希望KIBRA可以用作突触功能障碍和认知衰退的生物标志物，这对于诊断、治疗计划以及跟踪疾病进展和治疗反应可能很有用。

KIBRA研究的有希望结果

为了弄清楚KIBRA如何影响突触，研究团队创建了一个缩短的功能性KIBRA蛋白版本。在模拟人类阿尔茨海默病的实验室小鼠中，他们发现这种蛋白质可以逆转与这种类型痴呆相关的记忆障碍。他们发现KIBRA可以挽救促进突触韧性的机制。

“有趣的是，KIBRA恢复了小鼠的突触功能和记忆，尽管没有解决有毒tau蛋白积累的问题，”该研究的共同第一作者Kristeen Pareja-Navarro说。“我们的工作支持了这样一种可能性：即使在导致损伤的有毒蛋白质仍然存在的情况下，KIBRA也可以用作治疗，在记忆丧失 onset 后改善记忆。”

与已经存在或将来会出现的其他治疗方法一起，修复突触的KIBRA疗法可能是一个有价值的补充。“减少有毒蛋白质当然很重要，但修复突触和改善其功能是另一个可能有所帮助的关键因素，”Tracy说。“这就是我认为这在未来产生最大影响的方式。”

参考原文： Grant Kauwe, et al. “KIBRA repairs synaptic plasticity and promotes resilience to tauopathy-related memory loss”. The Journal of Clinical Investigation. 1 February 2024. DOI: 10.1172/JCI169064.