来自哈尔滨医科大学附属第一医院的研究人员证实，在人类胆管癌中，Gankyrin通过激活IL-6/STAT3信号通路促进了肿瘤生长和转移。相关研究论文已被国际著名肝脏疾病杂志《Hepatology》（最新影响因子11.665）接受并在线发布。
哈尔滨医科大学附属第一医院的刘连新教授和姜洪池教授为这篇论文的共同通讯作者。前者主要研究方向为肝脏外科和肿瘤外科，后者在肝脾外科、胰腺外科及复杂腹部创伤等方面造诣很深。
胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，根据起源部位不同可分为肝内和肝外胆管癌。胆管癌的生物学行为主要是原位浸润生长，黄疸往往是其首发症状。由于早期症状不明显，发现困难，多数患者确诊时已进入晚期，难以通过手术切除。目前临床应用的药物对胆管癌敏感性欠佳，预后较差。深入了解胆管癌发生及转移机制对于开发更有效的治疗策略、改善疾病结局具有重要意义。
Gankyrin是一个近年来新发现的原癌基因，其编码的蛋白质由226个氨基酸组成，包含7个锚蛋白重复序列，是26S蛋白酶体的一个组分。Gankyrin能与Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多个信号通路中的重要分子相互作用，在细胞转化、凋亡以及周期调控等多种生物学事件中发挥重要作用。已有文献显示Gankyrin与肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及结肠癌等相关，但尚不清楚其在胆管癌中的作用。
在这项新研究中，研究人员在人类胆管癌组织和细胞系中检测了Gankyrin的表达，并通过体内外实验证实Gankyrin影响了胆管癌的肿瘤生长和转移。结果显示，Gankyrin在胆管癌组织和细胞系中过表达，且其表达与胆管癌的组织分化、TNM分期和转移相关。Cox多因素分析结果显示，Gankyrin是一个独立的整体生存期预后指标。研究人员证实，Gankyrin过表达促进了胆管癌细胞增殖、迁移和侵袭，而敲除Gankyrin则可抑制肿瘤生长、转移，并诱导Rb依赖性衰老和G1期细胞周期阻滞。
此外，他们证实Gankyrin促进了STAT3磷酸化，促使p-STAT3发生核转移。采用siRNA或STAT3抑制剂抑制STAT3信号可以干扰Gankyrin介导的癌症发生和转移。已知STAT3下游激活因子IL-6能够恢复Gankyrin沉默的胆管癌细胞的增殖和迁移。当Gankyrin受到抑制时IL-6水平减少，而Gankyrin过表达时IL-6水平增高。进一步研究证实，Gankyrin通过促使Rb磷酸化来调控IL-6表达，同时rIL-6处理可以提高Gankyrin的表达，表明在胆管癌中IL-6受到与Gankyrin相关的正反馈环调控。
在异种移植实验中，研究人员证实Gankyrin过表达可以加速肿瘤形成并提高肿瘤重量，而抑制Gankyrin则显示相反效应。体内自发转移分析揭示，Gankyrin通过IL-6/STAT3信号通路促进胆管癌转移。
这些结果表明，IL-6/STAT3通过调控Rb蛋白来激活IL-6/STAT3信号通路，在胆管癌发生和转移中发挥了至关重要的作用。