近日，中国科学院北京基因组研究所基因组变异与精准生物医学实验室研究员王前飞与中国医学科学院血液学研究所教授程涛、竺晓凡，以及美国辛辛那提儿童医院教授黄刚等领导的多个团队合作，揭示了SETD2基因的遗传突变在急性白血病中起协同致癌作用。相关学术论文以“Identification of functional cooperative mutations of SETD2 in human acute leukemia”为题，在线发表于Nature子刊《自然·遗传学》(Nature Genetics)。该研究发现，染色质异常修饰能够促进急性白血病，而SETD2是一个新的急性白血病抑癌基因。
最初，人们对癌症的认识局限于DNA突变。随着研究的深入，染色质异常修饰的影响逐渐被发现。肿瘤基因组测序研究发现，染色质调控基因发生了大量DNA突变，由此掀起了染色质修饰异常的研究热潮。DNA包裹在复杂的染色质中，而染色质特征变化在肿瘤生物学中是否有重要作用一直存在争议。H3K36三甲基化（H3K36me3）组蛋白修饰紊乱在白血病中的功能研究证实，染色质异常修饰在肿瘤发生过程中起重要的促进作用，说明染色质的变化能够通过控制DNA遗传信息的解读，在肿瘤发生中发挥重要的生物学功能。
王前飞等研究人员利用基因组所高通量测序平台与高性能计算存储设施，在生物信息分析室科研人员的共同参与下，进行了全基因组测序和RNA测序及其生物信息学数据分析，在一个MLL白血病基因组中发现了MLL-NRIP3致癌基因和染色质修饰酶SETD2的DNA突变。该研究在241例急性白血病病人中发现，6.2%的病人含有SETD2突变且携带MLL异位或其他常见染色体异常。通过整合病人资源与公共数据库中的癌症病人信息，开展了全面且强有力的基因组学分析，发现SETD2在人类急性白血病中具有抑癌基因的突变失活特征，但突变谱显著不同于实体瘤：点突变和表达下调是急性白血病中SETD2功能破坏的主要机制，而非大的删除和表观沉默。SETD2突变在人类急性白血病中造成基因功能失活，致使白血病细胞的染色质修饰H3K36me3的整体水平降低。
研究人员进一步发现，在含有其他常见染色体异常时，敲低SETD2能增强白血病干细胞的自我更新，促进白血病的起始和进展；抑制mTOR信号通路能阻碍SETD2敲低的急性白血病细胞的增殖。该研究揭示了SETD2是白血病的新肿瘤抑制基因，而且SETD2-H3K36me3通路的功能破坏是白血病发生发展的一种表观遗传机制。
全基因组测序和功能实验证明，SETD2引起的染色质修饰异常是一个新的分子治疗靶点，为急性白血病的临床预测、诊断和治疗提供了新的机遇。深入探讨表观基因组变异与人类肿瘤的关系，将极大地促进对肿瘤发病机制的理解，有助于开发表观调控的临床药物。
此研究得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。