Model_IRE1-XBP1-CyclinD1 in beta-cells1
近日，《细胞研究》（Cell Research）杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所刘勇研究组的最新研究成果，题为“The IRE1α-XBP1 pathway regulates metabolic stress-induced compensatory proliferation of pancreatic β-cells”。研究揭示了在营养过剩和代谢应激条件下，内质网应激信号通路 IRE1α 在胰岛β细胞代偿性增殖中的关键调控作用。
内质网应激与胰岛β细胞功能的关系
内质网是真核细胞中负责蛋白质折叠和质量控制的重要细胞器，其稳态对维持细胞功能至关重要。当内质网无法承受过高的蛋白质折叠负荷时，会引发内质网应激，激活未折叠蛋白响应（Unfolded Protein Response, UPR）机制，从而提高内质网的蛋白加工能力。已有研究表明，内质网应激是肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢疾病的重要病理机制之一。
在哺乳动物细胞中，内质网跨膜蛋白 IRE1α 是一种关键的应激感应分子，具有蛋白激酶和 RNA 内切酶活性。通过调控转录因子 XBP1 的活性，IRE1α 介导了一条重要的 UPR 信号通路。在胰岛β细胞中，IRE1α 已被证实参与胰岛素生物合成的调控。然而，其在机体水平上的具体生理功能仍不完全清楚。
研究发现：IRE1α-XBP1 信号通路的关键作用
刘勇研究组此前发现，葡萄糖或内质网应激可诱导胰岛β细胞中脚手架蛋白 RACK1 与 IRE1α 的相互作用，RACK1 通过调节 IRE1α 活性影响胰岛素的生物合成（Sci Signal, 2010, 3, ra7）。在本研究中，研究团队进一步构建了胰岛β细胞中特异性敲除 Ire1α 基因的小鼠模型，以探究其在生理学水平上的功能。
研究发现，在正常饮食条件下，IRE1α 缺失会导致胰岛中胰岛素含量下降，诱发高血糖；而在高脂饮食引发的肥胖和胰岛素抵抗条件下，IRE1α-XBP1 信号通路被激活，促进胰岛β细胞的代偿性增殖。然而，IRE1α 缺失会显著削弱这种增殖能力，加剧血糖紊乱。
进一步研究表明，IRE1α 通过下游转录因子 XBP1 促进细胞周期关键调控因子 CyclinD1 的表达，从而调节胰岛β细胞的代偿性增殖。这一发现提示，IRE1α-XBP1 通路可能通过细胞周期调控机制在胰岛β细胞代偿性增殖中发挥重要作用。
研究意义与展望
该研究揭示了 IRE1α 在营养过剩诱发的胰岛代偿性增殖中的关键作用，为深入理解内质网应激与糖代谢紊乱的机制关联提供了重要线索。这一发现不仅为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新的理论依据，也为开发针对性治疗策略提供了潜在靶点。
该研究得到了国家科技部和国家自然科学基金委等机构的资助。