近四十年来，研究人员已研发出多种疫苗用于治疗肿瘤。然而，早期疫苗研究的良好前景与临床研究的结果并不一致。本综述对肿瘤肽类疫苗进行了概述，包括肿瘤抗原表达、特异性免疫应答、细胞毒性依赖性细胞死亡以及针对突变或修饰的原癌基因的靶向治疗。该领域的快速发展很可能在不久的将来取得成果。
文章由委内瑞拉中央大学医学院的Cerezo教授发表在《Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery》。
抗原表达
抗原表达是免疫应答的关键，其过程复杂，需要细胞内病原体降解，或细胞将降解的蛋白转运到细胞外并结合到主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC-Ⅰ）或Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ）上。抗原表达后产生特异性免疫、细胞毒性、MHC-Ⅰ、抗体、T辅助细胞应答及MHC-Ⅱ。保护性特异性抗肿瘤免疫应答包括细胞毒性T细胞及所致的MHC-Ⅰ表达。此外，抗肿瘤免疫应答还包括其他T细胞亚群。
MHC-Ⅰ
MHC-Ⅰ多肽长约8-11个氨基酸，由内质网摄取的细胞胞溶质蛋白抗原经蛋白酶体降解后组装到MHC-Ⅰ类分子上。该肽类到达内质网后，复合物稳定转运到细胞膜，接受循环CD8细胞的审查，即“免疫监视”。由于MHC分子具有高度多态性，抗原结合及表达并非普遍。特定的“公共”MHC-Ⅰ蛋白质优先表达于不同种族，可作为治疗性疫苗的靶向分子。隐秘抗原通过非标准转录，其转运机制可能由MHC-Ⅰ分子表达。
疫苗佐剂和呈递系统
疫苗佐剂和呈递系统可通过调节细胞抗原表达导致有效的抗肿瘤反应、减少或免疫耐受效应增加。治疗性癌症疫苗已被提议用于分析不同肿瘤中的基因突变和异常蛋白表达。其主要缺点包括有限的抗原表达和高度突变概率。此外，肿瘤微环境诱导免疫耐受，但佐剂、肽和免疫增强剂能够超越耐受原应答。
肿瘤抗原
许多研究者试图理解免疫应答障碍是否由于不能识别异常细胞或免疫耐受。研究人员首先要解决肿瘤抗原表达的异质性，可能遇到缺乏抗原、低量抗原、大量抗原、同质异构抗原或混合抗原。因此，找到理想抗原并非易事。解决方法包括对相似肿瘤细胞归类，但可能导致特异性应答缺失和副作用；或使用肿瘤细胞cDNA数据库将肿瘤匀浆转染到正常抗原递呈细胞，翻译的抗原经加工后组装到MHC-Ⅰ类分子上。该技术对MAGE-1有用，由HLA-A1表达的黑色素瘤抗原、HLA-A2表达的酪氨酸酶及其他抗原组合。然而，肿瘤抗原处理与体内实验不同，转录调控和转录后修饰可能导致抗原低表达或过表达。Skipper等研究显示，体内实验发现CD8对酪氨酸酶肿瘤抗原反应不同，天冬氨酸至天冬酰胺的变化未影响HLA-A2结合和T细胞毒反应。另一种识别肿瘤抗原的方法是使用pMHC-Ⅰ结合算法的图形预测，Fisk等识别了19种结合到HLA-A2的Her-2候选者，但仅一个能生成良好体外细胞毒反应。其他抗原如癌胚抗原和Her-2/neu，经计算免疫表位可结合到多个HLA A3等位基因超家族，克服HLA表达差异。
肿瘤肽疫苗
一些综述已解决不同疫苗实验和临床试验的问题，本综述展示最新疫苗方法数据。大多肽疫苗在方法学预测下发展，研究模型包括黑色素瘤和肾癌。第一个临床试验使用蛋白MAGE1。免疫蛋白组学评估涉及多个抗原表位。
肿瘤肽疫苗的设计方法
第一个报告处理12 vs. 4 MHC-Ⅰ肽链型疫苗的有效性，二期试验纳入IIB-IV期黑色素瘤患者，未记录明显临床效益，但细胞毒细胞中γ-IFN产生增多。Slingluff等评估12 vs. 4 MHC-Ⅰ肽疫苗的有效性，12肽疫苗可诱导强烈CD8反应，但与三肽混合物相比无明显临床获益。Kirkwood等分析115位IV期黑色素瘤患者数据，T细胞活化与患者生存率提高相关。添加细胞因子可能降低循环CD4和CD8细胞数。由于CD4激活可能增强CD8细胞毒性反应，Slingluff等对比了175位IV期黑色素瘤患者接种疫苗后的CD4+和CD8+ T细胞反应，但存活率未增加。包含特异性黑色素瘤辅助肽的疫苗与存活率增加相关。一些研究人员发现使用特异性黑色素瘤肽疫苗HLA-A2和HLA-A24可致树突状细胞活化诱导最佳反应。其他包含TAA和TSA的多肽疫苗疗法攻击多个靶点，如VEGFR1、IDO、磷脂酰磷酰聚糖-3等。联合治疗有用，如黑色素瘤试验。疫苗接种方法重要，取决于给药途径，抗原表达可能受损。佐剂使用也影响给药途径。
肿瘤肽疫苗的接种
肽和疫苗的接种方法有皮内注射、肿瘤内注射和皮下注射，目的是到达淋巴结通过抗原递呈细胞生成免疫反应。树突状细胞激活用于不同抗肿瘤疫苗模型，体外起动抗原再输注患者有前途但昂贵。直接使用针对树突状细胞表面内吞受体的抗体或抑制分子交叉激活树突状细胞，最后使用配体-多聚糖。抗T细胞抑制性受体抗体PD-1和CTLA-4或激活性配体CD154增强肿瘤内疫苗免疫反应。将上述疫苗组合增强特异性免疫反应并克服免疫耐受。在CEA和Her-neu表达的乳腺癌和结肠癌患者中使用免疫增强剂Montanide以及GM-CSF、伴侣蛋白已部分成功。疫苗诱导IFN-γ产生，但临床反应不如预期。为了提高临床反应，疫苗减少肿瘤细胞复制或通过激活凋亡和自噬体通路增强细胞死亡。Walter等设计疫苗接种计划包括肾细胞癌患者，使用9个HLA-A2抑制肽构建疫苗，患者在环磷酰胺治疗3天后及皮内注射IMA901和GM-CSF前接种，细胞毒性T细胞反应与疾病发展受限及生存期延长相关。存活率增高由于肿瘤微环境中调节性T细胞减少。结合肽疫苗中还常用细胞周期抑制剂、细胞凋亡或自噬小体诱导物。p53突变、细胞周期蛋白B1等成为有趣靶点。已生成针对p53的疫苗。蛋白凋亡抑制剂如存活素常连同p53突变，增强肿瘤生存。Tsuruma等评估乳腺癌患者予Montanide ISA-51加或不加存活素肽疫苗的Ⅰ期试验，结果提供了新方法。Lennerz对实体肿瘤患者的研究显示了有趣结果。对结肠癌患者接受混合疫苗治疗，比较了Kameshima等报道的良好结果与Zeestraten等涉及的混合物。其他有趣方法是肿瘤表面表达的碳水化合物，使用碳水化合物分子拟态，如加上肽类表位增强剂提高聚糖肽类免疫原性。粘蛋白家族蛋白质和多糖脊的不同取决于癌症类型及阶段。黏液蛋白在肿瘤组织中无大幅变动，碳水化合物部分有所不同。为癌症治疗结合肽和碳水化合物建立有效疫苗是有趣的想法。
佐剂和递呈系统
佐剂和呈递系统是疫苗有效的重要元素。一批不同佐剂已用于临床或进行临床试验。伴侣蛋白和其他Toll样受体及PAMP受体的使用相对有前景。非乳剂疫苗DepoVax™作为细胞毒反应的有效感应器用于卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌治疗。纳米颗粒和纳米乳作为肿瘤内递呈抗原用于抵抗抑制分子的单克隆抗体。
近况和进展
许多癌症疫苗研究未成功，临床试验患者类型复杂，通常已接受治疗且存在免疫缺陷，结果难以标准化。新方法已较有前景，可提高患者生存，减少肿瘤负担。未来评估可能促进新疗法或联合治疗诞生。结合肽能连同细胞通路抑制、细胞周期或抑制剂受体表达特定抗原，以及高效抗原表达代表新的有前途的治疗性疫苗。在佐剂、呈递系统和纳米技术方面的进一步研究可增强疫苗疗法有效性。超过被不同HC识别的抗原及更普遍肿瘤抗原的构造，可能是诱导有效抗肿瘤免疫反应的最简单有效方法。肿瘤治疗是条漫长的路，人群肿瘤发病率增加应提醒当局促进新方法降低发病率。